Los últimos seis meses han sido testigos del fracaso de dos fármacos que se encontraban en las últimas etapas de sus ensayos clínicos y para los que la comunidad investigadora tenía grandes esperanzas. En realidad, estos nuevos reportes no debieron haber llegado con gran sorpresa. Medicamento tras medicamento, todos continúan  mostrando poco o ningún efecto beneficioso para los más de 5 millones de pacientes en Estados Unidos diagnosticados con alzhéimer.

Los científicos que estudian enfermedades neurodegenerativas han comenzado a pedir nuevos enfoques que vayan más allá de aquellos dirigidos a la proteína amiloide en las placas y ala  tau en los ovillos, a las que se les ha culpado de matar células del cerebro. Una organización –la Fundación de Descubrimiento de Medicamentos para el Alzhéimer (ADDF, por sus siglas en inglés)– ha proporcionado fondos durante años para trasladar ideas no probadas a ensayos clínicos. Howard Fillit, director ejecutivo de la organización, dio recientemente a Scientific American su visión sorprendentemente optimista de hacia donde se dirigen la investigación y el desarrollo de fármacos para el alzhéimer.

Ha habido fracasos recientes en ensayos clínicos de última etapa y una cifra a menudo citada es que más del 99 por ciento de los fármacos de alzhéimer fracasan. Dado todo eso, ¿qué nivel de confianza tiene de que este campo de investigación avance?

Hay muchas razones para la esperanza. Ahora hay más de 130 ensayos clínicos diferentes en curso. Recuerdo los días en que no había ninguno. Hemos tenido muchos fracasos. Pero creo que uno de los grandes avances que está creando esperanza es que ahora sabemos mejor cómo hacer los ensayos clínicos. En un estudio que está siendo llevado a cabo por Biogen, todos los que fueron reclutados para ese estudio, por primera vez, tenían enfermedad de Alzheimer.

Ese fue el primer estudio en el que debías dar positivo en un test amiloide, que fue un procedimiento que ADDF ayudó a desarrollar, por lo que hemos aprendido mucho acerca de cómo realizar ensayos clínicos. Puede ser que en los ensayos clínicos que se realizaron hace cinco o diez años hasta un 30 o 40 por ciento de las personas en el ensayo ni siquiera tuvieran alzhéimer.

¿Cree usted que los fracasos de algunos de estos medicamentos han puesto en tela de juicio la idea de que el amiloide sea el agente causante de enfermedades?

En la década de 1980 comenzamos la investigación principalmente con la patología de placas y ovillos, y en 1984, se descubrió que esta molécula beta-amiloide era un componente primario de las placas seniles en alzhéimer –y tau fue reconocido más tarde como una molécula que era un componente principal de los ovillos–.

Así, en los primeros días de descubrimiento y desarrollo de fármacos, realmente nos centramos en la patología y por eso el beta-amiloide parecía ser un muy buen objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos. Hemos aprendido mucho acerca de la biología del beta-amiloide, aunque todavía no sabemos exactamente lo que hace. Pero sabemos mucho sobre cómo se procesa en el cerebro, y eso ha conducido a medicamentos que intentan inhibir una enzima (gamma secretasa) que ayuda a producir beta-amiloide. Fueron los efectos secundarios los que básicamente mataron ese enfoque.

Entonces se descubrió la idea de que tal vez los seres humanos no sobre-producimos beta-amiloide –pero no logramos eliminarla– y todas estas proteínas mal plegadas están contribuyendo a la acumulación de placas. Ahora se están probando anticuerpos monoclonales, “vacunas”, por así decirlo, que están concebidas para unir las placas y que puedan ser eliminadas por las células inmunes para así ayudar a proteger de la muerte a las células cerebrales.

En última instancia, la ciencia es un proceso de investigación, y la investigación de medicamentos va a fallar la mayor parte del tiempo. Un buen experimento es aquel que plantea más preguntas de las que responde. La proteína amiloide era una candidata obvia al estudiar la patología. Se ha hecho una gran cantidad de ciencia, y finalmente estamos en la fase III de ensayos clínicos en humanos.

No es tan sorprendente que estemos viendo fracasos en los ensayos clínicos, a pesar de que hayamos hecho enormes avances en investigación básica y hayamos curado ratones con la enfermedad de Alzheimer en más de 500 ocasiones en la literatura científica. Los modelos de ratones son notoriamente malos predictores del éxito de fármacos en seres humanos para la mayoría de enfermedades –y especialmente para la enfermedad de Alzheimer, una enfermedad de la mente, casi únicamente humana–.

Considere esta perspectiva. El colesterol fue descubierto como un biomarcador, un factor de riesgo, para la enfermedad cardíaca en la década de 1950. Pero pasaron 25 años antes de que tuviéramos el primer fármaco para enfermedades del corazón que apuntase al colesterol. Si nos fijamos en la literatura, hay un tiempo de retraso de unos 20 a 30 años entre el descubrimiento de un factor de riesgo como el colesterol o el amiloide y el desarrollo de una terapia eficaz.

¿No existe una creciente percepción de que se necesitan objetivos más allá del amiloide?

Nuestro enfoque en ADDF es muy simple. Consideramos que el envejecimiento es el principal factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y creo que la estrategia básica que está tomando fuerza en todo el campo es que el envejecimiento es el factor de riesgo más poderoso por mucho –y que necesitamos aprender de la biología del envejecimiento para desarrollar medicamentos para la enfermedad–.

Por ejemplo, la inflamación es un sello distintivo del envejecimiento y sabemos que hay inflamación, tanto en el sistema nervioso central como en todo el cuerpo en conjunto que contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Así que nuestra fundación está financiando una serie de estudios, la segunda área más grande de nuestro portafolio, para abordar ambos tipos de inflamación.

¿Y qué hay de otras estrategias?

La parte más grande de nuestra cartera es la neuroprotección. Estamos muy entusiasmados con esto. Nuevamente, en la biología del envejecimiento, su cerebro se ve afectado por múltiples factores: oxidación, inflamación, proteínas tóxicas mal plegadas (amiloides, taus y muchas otras), hipoxia vascular (vasos sanguíneos enfermos que reducen el suministro de oxígeno), por nombrar algunos. Lo que necesitamos es un enfoque, independientemente de la forma de lesión involucrada, que active los mecanismos neuroprotectores innatos del cerebro para cualquiera de estas agresiones.

Estamos apoyando el desarrollo de un fármaco que se une a un receptor (un sitio de acoplamiento) llamado p75 en la superficie de las neuronas. Cuando el fármaco se une, activa vías de supervivencia celulares.

¿Todavía hay otros enfoques?

También estamos muy interesados ​​en la epigenética (la maquinaria celular que activa o desactiva los genes). Los procesos epigenéticos pueden ser modificados por lesiones provocadas por cambios ambientales o de otros tipos. De alguna manera, la epigenética es la conexión entre el estilo de vida y otros factores de riesgo y la disfunción neuronal y la demencia en el envejecimiento.

Todo el campo de la epigenética está explotando, especialmente en el cáncer, y todo el campo de medicamentos epigenéticos está explotando. Estamos entusiasmados con una empresa de Barcelona que estamos financiando llamada Oryzon, que es líder en el desarrollo de medicamentos epigenéticos para el cáncer y el alzhéimer. Hemos estado financiando sus fármacos epigenéticos para el alzhéimer y ahora sus ensayos clínicos están entrando en la fase II (central).

Otro enfoque es tratar de prevenir la falta de la energía neuronal. El cerebro es el dos o tres por ciento del peso corporal y utiliza el 25 por ciento de la energía del cuerpo suministrada por la glucosa y el oxígeno. Las neuronas son células muy activas y tienen enormes requerimientos energéticos. Como resultado, si su capacidad para usar energía disminuye, están en gran riesgo de disfunción y muerte.

Si la glucosa de alguien cae por debajo de 60, inmediatamente se queda inconsciente. Si alguien se está ahogando, no puede respirar, inmediatamente se queda inconsciente. Así de sensible es el cerebro a las faltas de energía agudas.

Lo que se llama la “hipótesis mitocondrial” se conoce desde la década de 1980, pero no ha recibido suficiente apoyo. Con el envejecimiento, sabemos que las mitocondrias (las fábricas de energía de las células) comienzan a fallar. Son una fuente primaria de oxidantes que son perjudiciales para el cerebro y todo el cuerpo. Además, se produce la resistencia a la insulina –una incapacidad de utilizar la glucosa–. Así que estamos reutilizando fármacos de la diabetes para el alzhéimer. Estamos llevando a cabo un ensayo clínico de Liraglutide para la enfermedad de Alzheimer en el Imperial College de Londres.

¿Cuál es su visión de cómo el alzhéimer podría ser tratado en el futuro, si se implementa este enfoque multifacético?

La enfermedad se tratará como se tratan la diabetes, la hipertensión y el cáncer. La mayoría de diabéticos e hipertensos toman dos, tres, cuatro medicamentos. Por cierto, la diabetes y el cáncer y la hipertensión también son enfermedades del envejecimiento y no hemos conquistado ninguna de ellas, –aunque hemos estado investigando sobre estas enfermedades por lo menos 90 años–, pero hemos hecho avances en todas ellas. Espero que, con alzhéimer, un paciente tome dos, tres, cuatro, cinco fármacos dirigidos a diferentes vías cerebrales, y creo que es una meta alcanzable. Podremos retrasar el inicio del alzhéimer unos cinco años para que la persona promedio muera sin llegar a estar demente.

¿Cree que eso sucederá dentro de 10 o 20 años?

Creo que va a suceder muy pronto. Creo que en 10 años es muy probable que hayamos logrado el objetivo de tener terapias efectivas en múltiples categorías que tengan suficiente efecto en el proceso de la enfermedad para que podamos retrasar el proceso de la misma más allá de la esperanza de vida promedio.

Fuente: scientificamerican.com

 

Palabras clave: Alzheimer, enfermedad degenerativa, tratamiento contra alzheimer, ensayo clínico