Científicos de España y Argentina demostraron en ratones que sin la proteína PARP2, el sistema inmune ataca al tumor y los animales viven un 43% más. Cómo el hallazgo podría dar lugar a una nueva forma de tratar los tumores en personas
El cáncer de páncreas es uno de los tumores más difíciles de tratar. Su peligrosidad tiene mucho que ver con que el tumor genera un entorno que suprime activamente las defensas del cuerpo e impide que lo ataquen.
Hasta ahora, los tratamientos disponibles funcionan solo en una minoría de pacientes. Pero una investigación realizada por científicos de España y Argentina permitió descubrir que al bloquear una proteína específica, llamada PARP2, dentro de las células tumorales se podría cambiar esa situación.
Porque la inhibición de PARP2 desordena el ADN del tumor y eso podría activar las defensas del cuerpo para que lo ataquen.
La investigación, que fue publicada en la revista Science Advances, fue liderada por Pilar Navarro y José Yélamos, del Instituto de Investigación del Hospital del Mar, en Barcelona.
También colaboró el científico argentino Gabriel Rabinovich, investigador del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) del Conicet, la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires y del Instituto CaixaResearch de Barcelona.
Participaron científicos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB/CSIC), la Universidad Pompeu Fabra y otras instituciones de España.
“Nuestros resultados muestran que la eliminación de PARP2 en modelos preclínicos de cáncer de páncreas aumenta la supervivencia alrededor de un 40% y además favorece una reactivación del sistema inmune. Aunque todos los animales terminaron desarrollando el tumor, el estudio nos permitió identificar algunos de los mecanismos de resistencia que emergen con el tiempo, como la pérdida del gen supresor tumoral p53″, dijo a Infobae la doctora Neus Martínez-Bosch, la primera autora del estudio desde España.
“Esto es importante porque nos da pistas muy concretas sobre cómo diseñar futuras estrategias terapéuticas más eficaces y duraderas”, sostuvo.
“Aún necesitamos entender hasta qué punto estos efectos se reproducirán con inhibidores farmacológicos de PARP2, en lugar de eliminación genética, -reconoció la científica- pero nuestros datos sugieren que la combinación de inhibidores de PARP2 con otros tratamientos podría ayudar a superar las resistencias y potenciar el beneficio clínico”.
La proteína que el tumor necesitaba para sobrevivir
El cáncer de páncreas ocupa el tercer lugar entre las causas de muerte por cáncer en el mundo. Su entorno celular es tan hostil para las defensas del cuerpo que lo hace resistente a casi todos los tratamientos disponibles.
Los fármacos conocidos como inhibidores de PARP, que son proteínas que reparan el ADN dañado, representaron un avance en ciertos tumores. Pero en el caso del cáncer de páncreas solo funcionan en un grupo de pacientes: los que tienen mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2.
Además, los inhibidores de PARP disponibles no distinguen entre dos proteínas similares: PARP1 y PARP2.
Estudios previos ya habían demostrado que eliminar PARP1 en ratones con cáncer de páncreas no cambiaba ni la progresión del tumor ni la supervivencia de los animales. En ese contexto, los investigadores quisieron comprender cuál era el papel de PARP2 en cáncer de páncreas en particular.
Cómo trabajaron los científicos
Para entender qué hace PARP2 en el cáncer de páncreas, los investigadores recurrieron a ratones con ese tumor.
Usaron dos tipos: unos con el oncogén Myc activado y otros con el oncogén KrasG12D, la mutación más frecuente en el cáncer de páncreas humano. Un oncogén es un gen que, al descontrolarse, empuja a las células sanas a convertirse en cancerosas.
En ambos grupos, los investigadores eliminaron genéticamente la proteína PARP2 y observaron qué pasaba. El resultado fue contundente: los ratones sin PARP2 vivieron un 43% más, y el 75% superó los seis meses de vida, frente al 14% del grupo sin modificaciones.
Sin PARP2, las células tumorales acumularon errores en su ADN y presentaron cromosomas en mal estado. Los cromosomas son las estructuras que guardan el ADN dentro de la célula; cuando se dañan, la célula cancerosa se vuelve mucho más vulnerable.
Ese desorden genético encendió una alarma interna llamada STING. Esta vía produce señales químicas que le avisan al sistema inmune que hay células dañadas y que tiene que atacarlas.
La respuesta del cuerpo fue inmediata: aumentaron los linfocitos T citotóxicos y las células NK, los “soldados” del sistema inmune que destruyen células tumorales.
Al mismo tiempo, bajó la presencia de las células que normalmente protegen al tumor, como los macrófagos M2 y las células T reguladoras.
Los investigadores concluyeron que inhibir PARP2 de forma selectiva podría ser una estrategia terapéutica real, porque debilita al tumor desde adentro y activa las defensas del cuerpo al mismo tiempo.
Eso lo hace potencialmente valioso para pacientes que no responden a la inmunoterapia, un tratamiento que busca que el propio cuerpo frene al tumor.
Actualmente, los inhibidores de PARP aprobados en clínica se utilizan en un subgrupo muy concreto de pacientes con cáncer de páncreas —aproximadamente un 5-10%— que presentan alteraciones en genes de reparación del ADN, como BRCA1 o BRCA2. En estos casos, los fármacos son eficaces porque explotan un mecanismo conocido como “letalidad sintética”, que hace especialmente vulnerables a las células tumorales.
La doctora Martínez-Bosch aclaró: “Observamos que PARP2 podría tener un papel específico en tumores pancreáticos con alto estrés replicativo, independientemente de que tengan mutaciones en BRCA1/2″.
En trabajos previos, “no vimos que PARP1 y PARP2 tengan funciones opuestas en términos de supervivencia tumoral; de hecho, la eliminación de PARP1 no produjo cambios en supervivencia. Por eso creemos que desarrollar inhibidores selectivos frente a PARP2 podría ofrecer ventajas importantes: una acción más dirigida sobre el tumor y potencialmente menos efectos secundarios”, expresó.
Este enfoque todavía necesita validación clínica, “pero nuestros resultados apoyan la idea de que no todas las proteínas PARP desempeñan el mismo papel en cáncer de páncreas y que una inhibición más precisa podría ser beneficiosa”.
Los investigadores aclararon que el desarrollo de inhibidores específicos de PARP2 todavía está en una etapa muy temprana y que ningún fármaco de este tipo se evalúa en personas por el momento.
Los resultados provienen de modelos animales, por lo que se necesitan más investigaciones antes de hablar de un tratamiento real para pacientes.
Fuente: infobae.com
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