Ganar en el campo de batalla requiere una combinación de inteligencia precisa y soldados decididos. Pero cuando se trata de la batalla contra el cáncer, los combatientes del sistema inmunológico (las células T) rápidamente pierden su capacidad de matar y se agotan, mientras que las células dendríticas que proporcionan inteligencia son escasas. Ésta es una de las razones por las que la gran promesa de la inmunoterapia (una nueva generación de tratamientos que aprovechan el propio sistema inmunológico del cuerpo para combatir el cáncer) no se ha cumplido plenamente.

En un estudio publicado hoy en Cell , investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias presentan un anticuerpo recientemente desarrollado que conecta las células T con las células dendríticas, creando una poderosa respuesta inmune a los crecimientos cancerosos . La investigación abre una nueva vía en la inmunoterapia: el desarrollo de tratamientos que vinculen varias células del sistema inmunológico para crear un equipo de combate excelente para vencer el cáncer y otras enfermedades.

Una de las inmunoterapias más destacadas utiliza anticuerpos que bloquean PD-1, un receptor de “punto de control” regulador que se encuentra en la superficie de las células T. Cuando este receptor se expresa en las células T, una proteína muy extendida en el entorno del tumor puede unirse a él, provocando que las células T entren en un estado conocido como agotamiento. Los anticuerpos PD-1 impiden que esta proteína se una a las células T y las reprima, pero muchos pacientes con cáncer no responden a este tratamiento; en muchos otros, la eficacia es de corta duración.

Para desarrollar una inmunoterapia más eficaz, los investigadores de los laboratorios del Dr. Rony Dahan y el Prof. Ido Amit en el Departamento de Inmunología de Sistemas de Weizmann comenzaron preguntando por qué los tratamientos existentes no son suficientes. Para responder a esta pregunta, tomaron muestras de células T de dos modelos de cáncer en ratones que se habían sometido a un tratamiento con anticuerpos PD-1.

“Utilizando tecnologías avanzadas como la secuenciación de ADN unicelular y algoritmos de big data, examinamos casi 130.000 células T, algunas de las cuales respondieron al tratamiento y otras no”, explica Amit. “Sorprendentemente, el grupo de células T que respondieron al tratamiento expresó genes que apuntaban hacia una interacción con una población rara de células dendríticas”.

Las células dendríticas recopilan inteligencia de todo el cuerpo al tragar moléculas que pertenecen a células malignas. Luego presentan sus hallazgos a las células T, advirtiéndoles así sobre el crecimiento canceroso y motivándolas a tomar medidas.

Se supone que los anticuerpos PD-1 ayudan a activar las células T que combaten los crecimientos cancerosos, pero cuando los investigadores examinaron un modelo de cáncer de un ratón que carecía de células dendríticas, descubrieron que el tratamiento con anticuerpos había perdido su eficacia por completo. En otras palabras, revelaron que las células dendríticas son vitales para la multiplicación y activación de células T específicas en la lucha contra el cáncer y, por tanto, necesarias para que el tratamiento en su conjunto tenga éxito.

Estos hallazgos expusieron una debilidad clave en los tratamientos existentes: el hecho de que la población relevante de células dendríticas rara vez está presente en la mayoría de los crecimientos cancerosos y en la mayoría de los pacientes que actualmente reciben tratamiento con anticuerpos PD-1. En estas condiciones, rara vez se produce interacción entre estas células y las células T que activan.

Este conocimiento allanó el camino para la ingeniería de un nuevo anticuerpo llamado BiCE (Bispecific DC-T Cell Engager), cuyos dos brazos fueron diseñados para conectar dos tipos diferentes de células: un brazo se une a las células T, inhibiendo el receptor PD-1, tal como lo hacen los tratamientos existentes; el otro brazo recluta células dendríticas de una población rara que es vital para activar las células T.

El desarrollo del nuevo tratamiento estuvo dirigido por los estudiantes de investigación de doctorado Yuval Shapir Itai, del laboratorio de Dahan, y Oren Barboy, del laboratorio de Amit.

Una vez creado su anticuerpo, los investigadores estudiaron su mecanismo de acción. Cuando utilizaron marcadores fluorescentes para marcar el anticuerpo y las células inmunes de ratones con cáncer de piel a los que se les había administrado el nuevo tratamiento, pudieron observar cómo el anticuerpo conectaba físicamente las células T con las células dendríticas, aumentando el número de dichas células. pares alrededor del crecimiento canceroso y en los ganglios linfáticos adyacentes.

También descubrieron que los pares celulares creados por el anticuerpo estaban activos y que desencadenaban una respuesta inmune contra el crecimiento. Además, tras el tratamiento, las células dendríticas que habían estado adyacentes al crecimiento canceroso migraron a los ganglios linfáticos y se conectaron allí con las células T, para compartir información y activarlas.

Nueva esperanza para enfermedades intratables

La eficacia de este nuevo tratamiento se probó en varios modelos de cáncer en ratones, incluidos cánceres agresivos de mama, pulmón y piel. El tratamiento con el nuevo anticuerpo, en comparación con el tratamiento existente, redujo significativamente la tasa de crecimiento de los cánceres de piel y pulmón.

Por el contrario, los tumores de mama que no respondieron al tratamiento existente tampoco respondieron al nuevo anticuerpo. Los investigadores creen que esto se debe a la cantidad muy pequeña de células dendríticas activas alrededor de estos tumores.

Por lo tanto, intentaron combinar su nuevo anticuerpo con un tratamiento existente que mejora la actividad de las células dendríticas alrededor del crecimiento. Se descubrió que este tratamiento combinado era más eficaz que las opciones existentes. Se demostró que incluso en cánceres que hasta ahora no habían respondido a la inmunoterapia, la sinergia entre las células T y las células dendríticas activas crea una poderosa respuesta inmune contra el tumor.

La siguiente etapa del estudio fue examinar si, además de una poderosa respuesta inmune contra el crecimiento canceroso primario, el nuevo anticuerpo también logra prevenir la reaparición de la enfermedad. Muchos pacientes con cáncer sufren dicha recurrencia incluso después de que se haya eliminado el crecimiento primario y se haya tratado cualquier metástasis conocida.

El principal peligro es la existencia de pequeños restos de la enfermedad que escapan a la detección y comienzan a desarrollarse más tarde, provocando que el tumor reaparezca. Se ha descubierto que BiCE, a diferencia de los tratamientos existentes, es eficaz para impedir el desarrollo de metástasis en los pulmones después de la extirpación del tumor primario.

Esto podría ser evidencia de que el anticuerpo logra crear una respuesta inmune sistémica contra el cáncer en todo el cuerpo y que, después del tratamiento, deja células inmunes que recuerdan cómo identificar el cáncer y responden en consecuencia.

Yeda Research and Development, responsable de comercializar la propiedad intelectual de los científicos del Instituto Weizmann, ha presentado una solicitud de patente y está trabajando para desarrollar un tratamiento innovador basado en el anticuerpo Weizmann.

“Presentamos un nuevo enfoque que pone el énfasis en una visión sistémica de la inmunoterapia”, afirma Dahan. “En lugar de buscar una vía, diseñamos anticuerpos que sirven como plataforma de comunicación entre las células inmunes que elijamos”.

“Este avance da esperanza no sólo a los pacientes con cáncer , que necesitan tener su sistema inmunológico activado para combatir el crecimiento, sino también a las personas con otras enfermedades, como las enfermedades autoinmunes, en las que los pacientes necesitan una supresión de la respuesta inmune contra sus propias enfermedades. cuerpo.”

“Hay formas de suprimir todo el sistema inmunológico, pero nuestro nuevo enfoque debería hacer posible suprimir o activar una respuesta inmune específica sin las amplias y peligrosas ramificaciones de la supresión y activación general del sistema inmunológico”.

Fuente; medicalxpress.com