Este compuesto supera a los analgésicos como la gabapentina al atacar indirectamente los canales de calcio

Científicos del Centro de Investigación del Dolor de la Universidad de Nueva York identifican una pequeña molécula que, al atacar indirectamente los canales de calcio, revierte cuatro tipos de dolor crónico en estudios con animales.

La pequeña molécula, que se une a una región interna de un canal de calcio para regular indirectamente, superó a la gabapentina sin efectos secundarios problemáticos, lo que proporciona un candidato prometedor para tratar el dolor, según detalló la investigación.

Canales de calcio

Los canales de calcio son fundamentales en la señalización del dolor, liberando neurotransmisores como glutamato y GABA, por ejemplo, la gabapentina, una medicación común para tratar el dolor, se une al canal de calcio Cav2.2, pero con frecuencia produce efectos secundarios.

Según Rajesh Khanna, director del Centro de Investigación del Dolor de la Universidad de Nueva York y profesor de patobiología molecular en Odontología de la Universidad de Nueva York: «Esta es la moneda de la señal del dolor, por ello desarrollar un tratamiento eficaz con efectos secundarios mínimos es crucial, pero crear nuevas terapias ha sido un desafío. En lugar de buscar directamente objetivos conocidos para aliviar el dolor, nuestro laboratorio se centra en atacar indirectamente las proteínas implicadas en él».

Enfoque innovador

Durante un largo período, Khanna ha investigado la proteína CRMP2, vital para el canal de calcio Cav2.2, enlazándose a este desde el interior, es por eso que junto a su equipo, identificaron un péptido derivado de CRMP2, el CBD3, capaz de desvincular esta proteína del canal de calcio.

Al administrarse a las células, actuó como un señuelo, impidiendo la unión de CRMP2 al canal, lo que reduce la entrada de calcio y la liberación de neurotransmisores, disminuyendo el dolor en pruebas con animales, descubrimiento que sugiere un camino para modular la señal del dolor a través de la manipulación de estos canales.

Fármaco de molécula pequeña basado en CBD3

Sintetizar péptidos como medicamentos es complicado por su corta duración y degradación en el estómago. Para sortear esto, los investigadores buscaron crear un fármaco de molécula pequeña basado en el CBD3. Al enfocarse en dos aminoácidos dentro de los 15 que conforman el CBD3, identificaron su papel en reducir el ingreso de calcio y aliviar el dolor.

«En ese momento, nos dimos cuenta de que estos dos aminoácidos podrían ser los componentes básicos para diseñar una molécula pequeña», mencionó el director.

De 27 millones al CBD3063

En conjunto con investigadores de la Universidad de Pittsburgh, utilizaron una simulación computarizada para analizar 27 millones de compuestos, buscando aquellos que se alinearan con los aminoácidos del CBD3. Tras reducir la biblioteca a 77 compuestos, probaron su eficacia para disminuir la entrada de calcio, quedando solo nueve compuestos evaluados mediante electrofisiología para medir cambios en las corrientes.

El CBD3063, identificado como el compuesto más prometedor, interrumpió la interacción entre el canal de calcio CaV2.2 y la proteína CRMP2, reduciendo la entrada de calcio y la liberación de neurotransmisores.

Ante esto Khanna mencionó que: «Muchos científicos han examinado la misma biblioteca de compuestos, pero han intentado bloquear el canal de calcio desde el exterior. Nuestro objetivo, estos dos aminoácidos de CRMP2, están en el interior de la célula, y este enfoque indirecto puede ser la clave de nuestro éxito».

Pruebas para detectar el dolor relacionado a una lesión

El CBD3063, evaluado en modelos de ratón para el dolor inducido por lesiones, demostró eficacia en machos y hembras. Para esto, en comparación con la gabapentina, se necesita una dosis considerablemente menor (1 a 10 mg frente a 30 mg del otro analgésico) para aliviar el dolor.

En colaboración con universidades como Virginia Commonwealth, Michigan State y Rutgers para evaluar CBD3063 en modelos de neuropatía inducida por quimioterapia, dolor inflamatorio y del nervio trigémino, todos estos modelos mostraron un alivio del dolor similar a la gabapentina, sin efectos secundarios como sedación, cambios cognitivos o en la frecuencia cardíaca y la respiración.

Continúan los estudios del CBD3063

Los investigadores siguen estudiando, refinando su estructura química y realizando pruebas para garantizar su seguridad y evaluar posibles tolerancias, por lo que, a largo plazo, aspiran a llevar un derivado de este a ensayos clínicos para ofrecer alivio seguro y efectivo contra el dolor.

«La identificación de esta pequeña molécula, primera en su clase, ha sido la culminación de más de 15 años de investigación. Aunque nuestro viaje de investigación continúa, aspiramos a presentar un sucesor superior de la gabapentina para el tratamiento eficaz del dolor crónico», finalizó el investigador.

Fuente: medicinaysaludpublica.com