Investigadores del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto han encontrado casi un millón de nuevos exones (estiramientos de ADN que se expresan en ARN maduro) en el genoma humano.

Los hallazgos fueron publicados en la revista Genome Research.

Hay alrededor de 20.000 genes codificadores de proteínas en los seres humanos que contienen aproximadamente 180.000 exones internos conocidos. Estas regiones codificantes de proteínas representan sólo el uno por ciento de todo el genoma humano . La gran mayoría de lo que queda es un misterio, acertadamente denominado «genoma oscuro».

«Hemos comenzado a desmenuzar el genoma oscuro al encontrar casi un millón de exones previamente desconocidos mediante un método llamado captura de exones», dijo Timothy Hughes, investigador principal del estudio y profesor y presidente del departamento de genética molecular de la U. de Facultad de Medicina Temerty de T.

«La técnica implica un ensayo con plásmidos para encontrar exones en fragmentos de ADN de composición desconocida», dijo Hughes, quien ocupa la Cátedra de Investigación de Canadá en la decodificación de la regulación genética y la Cátedra John W. Billes de Investigación Médica en la U de T. La captura ya no se usa ampliamente, pero demostró ser efectiva cuando se usa en combinación con una secuenciación de alto rendimiento para escanear todo el genoma humano».

Los exones son segmentos del genoma que pueden codificar proteínas para dirigir el desarrollo de tejidos y procesos biológicos dentro del cuerpo. Se consideran autónomos si no requieren asistencia externa para unirlos en una transcripción de ARN maduro, que luego se traduce en una proteína.

El equipo detrás del estudio se vio impulsado a probar el modelo de definición de exones que guía la investigación en genética molecular después de cuestionar una de sus suposiciones: que la eliminación precisa de regiones intrón del genoma que no codifican proteínas se ve favorecida por indicadores claros y consistentes de dónde Los exones comienzan y terminan. Esta suposición no parece ser válida en todos los casos, ya que el empalme de exones no siempre se realiza sin problemas, lo que a veces da como resultado transcripciones de ARN maduras que contienen componentes no funcionales.

«Casi ninguno de los exones recién descubiertos se encuentra de manera consistente en genomas de diferentes especies», dijo Hughes. «Parecen aparecer en el genoma humano principalmente debido a mutaciones aleatorias y es poco probable que desempeñen un papel importante en nuestra biología. Esto es evidencia de que la evolución en los humanos implica mucho ensayo y error, muy probablemente permitido por el gran tamaño de nuestro planeta. genoma.»

Es útil documentar exones mutados aleatoriamente dentro del genoma humano, ya que su traducción podría ser potencialmente dañina. Los largos exones de ARN no codificantes, que son autónomos pero a menudo no tienen una función conocida, se han relacionado con el desarrollo del cáncer. De los aproximadamente 1,25 millones de exones conocidos y desconocidos que el equipo encontró mediante la captura de exones, casi el cuatro por ciento eran exones largos de ARN no codificantes.

Además, los exones que residen dentro de intrones no codificantes, llamados pseudoexones, pueden mutar para fortalecer un sitio de empalme débil. Esto da como resultado que el exón se incluya en una transcripción de ARN maduro, lo que podría provocar enfermedades.

«Este es un estudio interesante que amplía nuestro conocimiento de las secuencias del genoma humano que tienen el potencial de ser reconocidas como exones en el ARN transcrito», dijo Benjamin Blencowe, profesor de genética molecular en la Facultad de Medicina Temerty de la U of T, que no estaba involucrados en el estudio.

«Si bien la importancia de la mayoría de los exones recientemente detectados no está clara, algunos de ellos pueden activarse en ciertos contextos (por ejemplo, por mutaciones de enfermedades) y, por lo tanto, es importante catalogarlos. Este estudio servirá además como un recurso valioso que facilitará el proceso continuo. esfuerzos dirigidos a descifrar el código de empalme.»

Una comprensión más sólida de los factores que afectan la inclusión de exones en el ARN maduro puede ayudar a mejorar programas como SpliceAI, una herramienta ampliamente utilizada para predecir sitios de empalme y empalmes aberrantes. SpliceAI se puede entrenar con datos nuevos como los producidos a través de este estudio para perfeccionar sus capacidades de predicción.

«SpliceAI a menudo no proporciona detalles sobre las características de los exones y tiene poca capacidad para predecir el empalme en exones que aún no están catalogados», dijo Hughes.

«Nuestros datos de captura de exones contienen información biológicamente significativa que puede incorporarse a SpliceAI y otros predictores de empalme para abrir nuevos caminos para explorar el genoma oscuro».

Fuente: medicalxpress.com