Laboratorio de Células Troncales Leucémicas. Unidad de Investigación Médica en Enfermedades

Oncológicas. SMN Siglo XXI. IMSS.

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad hematológica que se caracteriza por un incremento en el número de glóbulos blancos (particularmente granulocitos), en la sangre. Esta patología fue la primera enfermedad que se relacionó directamente con la presencia de una anormalidad cromosómica, lo que la ha convertido en la enfermedad sanguínea mayormente descrita y estudiada ya que sus características biológicas permiten su seguimiento tanto in vivo (en los pacientes) como in vitro (en sistemas experimentales en el laboratorio).

La incidencia de ésta leucemia en Estados Unidos es de aproximadamente 1.75 casos por cada 100 mil personas, mientras que en Europa se presentan de 1 a 1.2 casos por 100 mil habitantes. En el caso de México no existe un registro que permita precisar la incidencia real, sin embargo; se ha descrito que para el estado de Veracruz existen 0.58 casos por cada 100 mil derechohabientes al IMSS y si se considera que esta institución atiende aproximadamente al 50 por ciento de la población, es muy probable que la incidencia en población abierta se encuentre dentro de lo reportado en el resto del mundo.

Los síntomas típicos del padecimiento son debilidad, anorexia, pérdida de peso y esplenomegalia. No obstante cerca del 40 por ciento de los pacientes son asintomáticos y su diagnóstico se basa únicamente en la detección de un número anormal de células sanguíneas. La enfermedad comprende tres fases: una fase crónica inicial que puede permanecer indetectada durante 3 a 5 años y posteriormente da lugar a una fase acelerada, de difícil percepción, para finalmente generar una crisis blástica generalmente fatal.

Desde el punto de vista celular, la Lucemia Mieloide Crónica se origina en una población celular denominada Células Troncales Leucémicas (LSC, del inglés Leukemic Stem Cells) que presenta una alteración cromosómica que se origina a partir del desplazamiento entre cromosomas que dan lugar a un cromosoma anormal que produce la proteína BCR-ABL, que es conocido por alterar diferentes procesos celulares que llevan a incrementar el número de células sanguíneas en circulación y que mantienen la expresión del cromosoma filadelfia (Ph) .

La localización exacta de las Células Troncales Leucémicas no se conoce con precisión, pero se sabe que se ubican dentro de la médula ósea, sitio en donde parece coexistir con las Células Troncales Normales (HSC, del inglés Hematopoietic Stem Cells), las cuales son las encargadas de producir a todas las células presentes en la circulación sanguínea. Las Células Troncales Leucémicas presentan grandes similitudes con las Células Troncales Normales ya que además de ser numéricamente reducidas, presentan los mismos antígenos en su superficie y pueden mantenerse en estados inactivos de proliferación, evento que se conoce como quiescencia celular (movimiento celular propio).

El extenso conocimiento sobre la biología de la Células Troncales Leucémicas y la proteína BCR-ABL, condujo a diseñar fármacos que actualmente son la primera opción terapéutica de esta enfermedad.

Estos fármacos están diseñados con moléculas conocidas como Inhibidores Tirosina Cinasa, que son capaces de unirse a la proteína BCR-ABL e inhibir sus efectos asociados a la alta proliferación. Sin embargo, a pesar de que estos tratamientos han revolucionado el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica, ya que tienen un gran éxito terapéutico, ninguno de estos inhibidores ha mostrado capacidad para eliminar a las Células Troncales Leucémicas, por lo que al suspender el tratamiento, algunos pacientes muestran recaídas a la enfermedad.

Por ello es necesario continuar la búsqueda de moléculas capaces de eliminar a las Células Troncales Leucémicas responsables de estos eventos.

Diversos grupos de investigación en el mundo, han mostrado que las Células Troncales Leucémicas mantienen activas moléculas y vías de señalización intracelulares que les permiten su supervivencia, evento que no sucede o sucede en menor proporción para el caso de las células troncales normales. Debido a esto, nuestro grupo de trabajo se ha interesado en evaluar la inhibición de alguna de estas vías con la intensión de eliminar a las poblaciones troncales leucémicas.

El primer grupo de moléculas bajo análisis in vitro, son partenolida (PTL) y dimetil amino partenolida (DMAPT), derivadas de la planta medicinal tanacetum parthenium las cuales se encargan de inhibir al factor de unión NFkB, que entre otros eventos celulares, induce la proliferación celular y ha mostrado estar activo en las Células Troncales Leucémicas.

El otro grupo de moléculas que se están analizando, comprende dos inhibidores de proteínas de choque térmico, ya que se ha sugerido que la proteína BCR-ABL puede ser estabilizada por este tipo de proteínas, de manera que en el laboratorio se están analizando los efectos de dos inhibidores de las proteínas mencionadas.

Los primeros resultados nos muestran que tanto los inhibidores del factor de transcripción NFkB como los de las proteínas de choque térmico son capaces de reducir la viabilidad de células primitivas de la Leucemia Mieloide Crónica teniendo un efecto nulo o menor sobre su equivalente normal.

En ambos casos esta reducción está directamente relacionada con el incremento en la muerte celular y de forma específica hemos encontrado que las moléculas partenolida y dimetil amino partenolida reducen la actividad del factor de transcripción NFkB, además de inducir especies reactivas de oxígeno, moléculas que se han mostrado su incremento en las Células Troncales Leucémicas y de las cuales se ha sugiere que existe un límite de tolerancia en la célula, y al sobrepasarlo, mediante la inducción conducen a la muerte de la misma.

Es importante hacer notar que si bien estos datos parecen alentadores, aún es necesario determinar los efectos específicos de los inhibidores de las proteínas de choque térmico, así como analizar el efecto de las moléculas mencionadas en Células Troncales Leucémicas no proliferantes, por lo que continuar con este tipo de protocolos será muy importante para entender la biología de las células troncales leucémicas y en consecuencia plantear a mediano plazo posibles moléculas que puedan ser utilizadas y analizadas en modelos in-vivo como probables agentes terapéuticos.

Cabe mencionar que actualmente este proyecto es financiado a través de la primera edición (2015) del premio de Investigación en Biomedicina Dr. Rubén Lisker, otorgado por el Conacyt, la Industria Mexicana de Coca-Cola y el Instituto de Bebidas para la Salud y el Bienestar, mismo que ha facilitado la ejecución de las primeras fases experimentales del proyecto, por lo que estímulos como este son de gran trascendencia para el desarrollo científico nacional ya que además de impactar en la generación de conocimiento, también tienen contribuyen en la formación de recursos humanos de alto nivel así como en la consolidación de grupos de investigación en proceso de formación.