Un sistema de detección de fármacos que modela los cánceres utilizando tejidos cultivados en laboratorio llamados organoides ha ayudado a descubrir un objetivo prometedor para futuros tratamientos contra el cáncer de páncreas, según un nuevo estudio realizado por investigadores de Weill Cornell Medicine.

En el estudio, publicado el 26 de diciembre en Cell Stem Cell , los científicos probaron más de 6.000 compuestos en sus organoides tumorales de páncreas, que contienen una mutación común que provoca el cáncer de páncreas . Identificaron un compuesto, un medicamento para el corazón existente llamado maleato de perhexilina, que suprime poderosamente el crecimiento de los organoides.

Los investigadores descubrieron que la mutación que provoca el cáncer en los organoides obliga a una producción anormalmente alta de colesterol, que el fármaco revierte en gran medida.

«Nuestros hallazgos identifican la síntesis de colesterol hiperactivo como una vulnerabilidad que puede abordarse en la mayoría de los cánceres de páncreas», afirmó el coautor principal del estudio, el Dr. Todd Evans, vicepresidente de investigación en cirugía, profesor de Cirugía del Dr. Peter I. Pressman y profesor de Cirugía. miembro del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos de Weill Cornell Medicine.

«Este estudio también destaca el valor del uso de organoides genéticamente bien definidos para modelar el cáncer y descubrir nuevas estrategias de tratamiento», dijo el coautor principal, el Dr. Shuibing Chen, director del Centro de Salud Genómica, Profesor de Cirugía de la Familia Kilts y miembro. del Instituto Hartman para la Regeneración Terapéutica de Órganos de Weill Cornell Medicine.

Un sistema de detección basado en organoides tumorales

Los organoides se han convertido en herramientas populares para estudiar los tejidos en estado de salud y enfermedad. Pueden fabricarse a partir de tejido humano o animal, pueden recrear gran parte de la compleja arquitectura de un órgano y pueden modificarse genéticamente para modelarlos con precisión. Los organoides también pueden modelar tipos de tumores específicos con sus mutaciones genéticas que provocan cáncer. De hecho, cuando estos organoides tumorales se derivan de tejido humano , tienen el potencial de modelar cánceres humanos mejor que cualquier modelo animal .

En el estudio, los investigadores establecieron un sistema automatizado de detección de fármacos basado en organoides para la forma más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal de páncreas (PDAC), uno de los cánceres más intratables y letales. Los organoides, elaborados a partir de tejido pancreático normal de ratón, fueron diseñados para contener varios conjuntos de mutaciones que se sabe que provocan tumores de páncreas humanos. Todos los organoides contenían KrasG12D, la versión de ratón de un gen mutante que provoca cáncer y que se encuentra en la mayoría de los casos de PDAC.

Los investigadores probaron una biblioteca de más de 6.000 compuestos, incluidos medicamentos aprobados por la FDA, en los organoides, identificando varios que podrían alterar sustancialmente su crecimiento. El mejor de ellos fue el maleato de perhexilina, un fármaco más antiguo utilizado para tratar la afección cardíaca llamada angina. Una dosis modesta del fármaco bloqueó el crecimiento de todos los organoides que contienen KrasG12D, destruyendo algunos de ellos por completo en cuestión de días, sin tener ningún impacto adverso en los organoides sanos que carecen de la mutación. El fármaco tuvo efectos similares contra organoides tumorales derivados de PDAC humanos y de ratón trasplantados a ratones, y en organoides tumorales humanos que portan otros tipos de mutación Kras.

Al comparar los patrones de actividad genética en organoides tratados y no tratados, los investigadores encontraron que el mutante Kras asociado al cáncer aumenta en gran medida la producción de colesterol en las células organoides , y que el maleato de perhexilina se opone a este efecto al inhibir un factor regulador clave de la vía metabólica del colesterol llamado SREBP2.

El colesterol como objetivo emergente del cáncer

El descubrimiento del papel del colesterol no fue del todo sorprendente, ya que el colesterol es un componente esencial utilizado para producir nuevas células y un promotor de la supervivencia celular; Ya se sabe que es un importante sustentador del crecimiento maligno de algunos otros tumores, incluidos los tumores de pulmón. Ahora, los resultados sugieren que atacarlo puede ser una nueva estrategia de tratamiento eficaz contra el PDAC.

La eficacia del maleato de perhexilina en organoides humanos que albergan varias mutaciones de Kras diferentes también sugiere que la síntesis de colesterol turboalimentado puede ser un objetivo de tratamiento general en los cánceres con mutaciones de KRAS.

«Esperamos que nuestra estrategia dirigida al colesterol sea independiente de mutaciones particulares de KRAS y dificulte que los tumores tratados desarrollen resistencia», dijo el Dr. Evans, quien también es miembro del Centro Oncológico Sandra y Edward Meyer.

Es poco probable que el maleato de perhexilina se utilice tal cual para el tratamiento del PDAC. Aunque todavía se prescribe como medicamento para la angina en Australia y algunos otros países, puede tener efectos secundarios graves , incluidos daño hepático y daño a los nervios periféricos, razón por la cual fue retirado de varios mercados europeos en la década de 1980 y nunca fue aprobado en los Estados Unidos.

«Queremos un compuesto mejor para el tratamiento del cáncer», afirmó el Dr. Chen. La simplicidad de la estructura química del fármaco sugiere que probablemente pueda modificarse para mejorar su potencia, seguridad, vida media en la sangre y otras propiedades, afirmó.

El equipo ahora planea utilizar maleato de perhexilina como punto de partida para el desarrollo de un fármaco PDAC candidato más refinado y como herramienta de laboratorio para estudiar la síntesis de colesterol en PDAC y otros cánceres.

Fuente: medicalxpress.com