La empresa estadounidense Verve Therapeutics pretende desarrollar medicamentos que, administrados una vez en la vida, sirvan como tratamiento definitivo contra algunas enfermedades

Nuevo paso hacia un futuro en el que algunas enfermedades crónicas se curarán para siempre apretando un botón genético. Un equipo de científicos de la empresa estadounidense Verve Therapeutics ha inactivado en monos adultos un gen asociado a niveles altos de colesterol malo, logrando una bajada del 60%. Los investigadores han empleado —por primera vez en primates— los editores de bases, una sofisticada variante de las herramientas de edición genética CRISPR, ganadoras del último Nobel de Química. Los autores ya hablan de tratamientos “una vez y listo”.

El libro de instrucciones de un ser humano, escrito en cada una de sus células, se puede deletrear. Son 6.400 millones de letras químicas (attgctgaa…). Un pequeño tramo de esta larguísima molécula, el gen PCSK9, contiene las directrices para fabricar la proteína PCSK9, implicada en el sistema de destrucción del colesterol malo (LDL) en el hígado. Cuando hay mucha proteína, aumenta la concentración de LDL y las grasas se acumulan en las arterias, pudiendo provocar un infarto. En algunos grupos de población, hasta el 3% de las personas tienen mutaciones naturales que inhiben este gen. Esta característica genética hace que vivan con niveles más bajos de colesterol malo y con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares, la principal causa de muerte en el mundo.

El equipo de la empresa Verve Therapeutics ha utilizado los editores de bases para imitar estas mutaciones naturales e inactivar el gen PCSK9 solamente en las células del hígado de nueve macacos. Los efectos parecen permanentes: los niveles de colesterol malo seguían bajos ocho meses después de la intervención, según los resultados publicados este miércoles en la revista Nature.

El genetista Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, en Madrid, aplaude el nuevo estudio. “Los resultados son sorprendentes y esperanzadores y abren la puerta a un posible uso terapéutico de los editores de bases en muchas enfermedades metabólicas”, opina el investigador. Montoliu recuerda que la Academia Nacional de Ciencias de EE UU y otras instituciones recomendaron el año pasado centrarse en imitar las mutaciones naturales humanas, para evitar cambios genéticos con consecuencias desconocidas. “Aquí se muta un gen que, de hecho, ya está mutado en mucha gente y esto no parece afectar negativamente a la salud de los monos, sino todo lo contrario”, argumenta el investigador, presidente de la Asociación para la Investigación Responsable e Innovación en Edición Genética, con sede en París.

El principal autor del nuevo trabajo es el genetista y cardiólogo Sekar Kathiresan, cofundador de Verve Therapeutics, una empresa que ha logrado este año 77 millones de euros en una ronda de financiación para desarrollar sus productos. Kathiresan adelantó sus resultados con monos en un congreso científico hace un año. “Nuestro objetivo es desarrollar medicamentos que, administrados una vez en la vida, editen con precisión genes específicos en el hígado para reducir de manera permanente los niveles de colesterol LDL y triglicéridos en las personas adultas con enfermedad coronaria”, proclamó entonces Kathiresan, exdirector del Centro de Medicina Genómica del Hospital General de Massachusetts.

El cardiólogo José Luis López-Sendón, del hospital madrileño La Paz, recuerda que desde hace cinco años hay medicamentos, como el alirocumab y el evolocumab, que inhiben la proteína PCSK9 y logran una bajada del colesterol malo, sin cambios genéticos. El problema es que requieren dos inyecciones al mes y cuestan unos 700 euros mensuales, por lo que su uso está muy restringido. López-Sendón celebra el éxito de la edición del gen PCSK9 en los monos. “Faltan los estudios en humanos, pero sin duda es un avance científico notable. Por la reducción del colesterol pero, sobre todo, porque abre una puerta a modificar otros genes en otras enfermedades”, señala. “Lo que falta por ver es el precio, que será disparatado”, advierte el cardiólogo español.

Verve Therapeutics presume de que su técnica iguala o supera los resultados de los fármacos empleados actualmente para bajar el colesterol malo, incluyendo las estatinas, que suelen requerir una toma diaria. “A diferencia de estos medicamentos, las estrategias de edición genética ofrecen el potencial de una única terapia para el tratamiento definitivo de las enfermedades”, afirman Kathiresan y sus colegas. Uno de los principales inversores en Verve Therapeutics es la empresa GV, la antigua Google Ventures, nacida como un fondo de capital riesgo de Google.

Las herramientas CRISPR, una especie de tijeras moleculares, se basan en mecanismos de microbios descubiertos por el equipo del científico español Francis Mojica hace unas dos décadas. En 2012, la bioquímica francesa Emmanuelle Charpentier y la química estadounidense Jennifer Doudna propusieron utilizar esas tijeras microbianas como una herramienta universal para editar cualquier genoma. Las dos científicas compartieron el Premio Nobel de Química de 2020.

La técnica CRISPR se utilizó por primera vez en 2016 en China para intentar activar glóbulos blancos en el laboratorio y hacerlos más potentes contra un tipo de cáncer de pulmón. En 2018, EE UU autorizó el primer ensayo in vivo, dentro del paciente. La empresa estadounidense Editas Medicine inyectó herramientas CRISPR directamente en los ojos de enfermos con amaurosis congénita de Leber, con el objetivo de corregir una mutación defectuosa en las células de sus retinas.

El problema de las herramientas CRISPR originales, como se ha observado en los últimos años, es que provocan mutaciones no deseadas. Los investigadores de Verve Therapeutics han empleado una versión mejorada, desarrollada por Beam Therapeutics, otra empresa estadounidense fundada, entre otros, por los científicos Feng Zhang y David Liu, dos de los principales referentes mundiales en la modificación del genoma humano. Uno de los eslóganes de Beam es: “Reescribiendo la secuencia genética, letra a letra”. Su editor de bases actúa como un típex mucho más preciso: parece capaz de borrar una de las 6.400 millones de letras químicas y sustituirla por otra.

Fuente: elpais.com