La esquizofrenia es una enfermedad neuropsiquiátrica grave que sigue siendo poco comprendida y tratada. El inicio de la esquizofrenia suele producirse en la adolescencia o en los primeros años de la edad adulta, pero se cree que sus causas subyacentes implican anomalías del desarrollo neurológico. Debido a que el tejido cerebral humano prenatal y posnatal es extremadamente difícil de obtener y, por lo tanto, de estudiar, los investigadores han tenido oportunidades limitadas para identificar los mecanismos tempranos de la enfermedad, especialmente durante el período prenatal crítico.

Ahora, un par de estudios que aparecen en Biological Psychiatry utilizan nueva tecnología para estudiar la esquizofrenia en modelos de desarrollo temprano del cerebro humano .

El primer estudio utilizó un enfoque único que involucra organoides cerebrales tridimensionales, que se sabe que recapitulan el desarrollo del cerebro fetal. Los investigadores, dirigidos por el primer autor Ibrahim A. Akkouh, Ph.D., y el autor principal Srdjan Djurovic, Ph.D., ambos en el Hospital Universitario de Oslo, recolectaron células de la piel de 14 pacientes con esquizofrenia y 14 controles sanos y generaron células pluripotentes inducidas. células madre (iPSC), que luego manipularon para convertirse en esferoides corticales similares al cerebro.

Los organoides cultivados a partir de pacientes y controles diferían en la expresión de miles de genes, en consonancia con el hallazgo de que las influencias genéticas sobre la esquizofrenia son muchas y muy pequeñas. Sin embargo, entre los genes destacaron como grupo los asociados a los axones neuronales.

El Dr. Akkouh explicó: “Identificamos la desregulación axonal persistente como una contribución temprana al riesgo de enfermedad “.

Es importante destacar que los investigadores evaluaron la maduración de los organoides en varios momentos, lo que les permitió establecer la naturaleza persistente de las alteraciones a lo largo del desarrollo.

El Dr. Akkouh añadió: “Nuestros hallazgos proporcionan conocimientos novedosos y hasta ahora inaccesibles sobre las bases moleculares de la esquizofrenia durante el desarrollo temprano del cerebro”.

En el segundo estudio , los investigadores dirigidos por Roy H. Perlis, Ph.D., de la Facultad de Medicina de Harvard, se centraron en un locus de riesgo genético particular. El locus de riesgo de esquizofrenia 15q11.2, una región cromosómica particular que contiene cuatro genes, tiene una penetrancia superior al 10%, lo que se traduce en una duplicación del riesgo de esquizofrenia entre personas que portan un número inusual de copias de esta región genética.

Un gen en el locus, CYFIP1, se ha asociado con la función sináptica en las neuronas y confiere un mayor riesgo de trastornos del desarrollo neurológico , incluidos la esquizofrenia y el autismo.

CYFIP1 se expresa altamente en la microglía, las propias células inmunes del cerebro, pero se desconoce su función allí. Se sabe que las microglías llevan a cabo la poda sináptica, en la que “comen” el exceso de estructuras sinápticas, un proceso fundamental para el desarrollo saludable del cerebro.

El Dr. Perlis y sus colegas recolectaron células sanguíneas de voluntarios sanos y aislaron iPSC, que luego manipularon para diferenciarlas en células similares a la microglía. Luego, los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR para eliminar CYFIP1 funcional de las células.

El Dr. Perlis dijo sobre el trabajo: “Nuestros hallazgos sugieren que los cambios en el comportamiento y la función de la microglía debido a la función aberrante de CYFIP1, como a través de la codificación o variantes del número de copias, podrían afectar los procesos microgliales como la poda sináptica, la vigilancia homeostática y las neuronas”. mantenimiento, que son fundamentales para el desarrollo y la función adecuados del cerebro”.

“Esto podría contribuir a los trastornos psiquiátricos y del neurodesarrollo relacionados con CYFIP1 que resultan en parte de la disfunción de la microglía. Entre los trastornos específicos relacionados con la variación en CYFIP1 se encuentran tanto el autismo como la esquizofrenia”.

John Krystal, MD, editor de Biological Psychiatry , comentó: “La biología de la esquizofrenia es muy compleja y, sin embargo, dos temas representados por estos dos estudios parecen ser muy importantes: la mayor tasa de eliminación de las sinapsis glutamatérgicas durante el desarrollo y las alteraciones en la “Propiedades de señalización de estas sinapsis de glutamato. Estas dos alteraciones podrían perturbar la función del circuito de maneras que son críticas para el desarrollo de síntomas y deterioros cognitivos asociados con la esquizofrenia”.

El Dr. Perlis añadió: “En términos más generales, nuestros hallazgos resaltan la importancia de mirar más allá de las neuronas para comprender los genes de riesgo. Si bien encontrar loci de riesgo puede ser el primer paso para comprender el papel de los genes en las enfermedades cerebrales, es sólo un primer paso; descubrir “El tipo de célula relevante y lo que esos genes están haciendo es absolutamente crítico para pasar de la asociación a (esperamos) tratamientos reales”.

Fuente: medicalxpress.com