Alterar las propiedades químicas de un fármaco contra las náuseas le permite entrar en un compartimento interior de la célula y proporcionar un alivio duradero del dolor, según un nuevo estudio dirigido por investigadores del Centro de Investigación del Dolor de la Facultad de Odontología de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos), según publican en la revista ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’.

El estudio ilustra cómo la señalización del dolor se produce en el interior de las células y no en la superficie, lo que pone de relieve la necesidad de fármacos que puedan llegar a los receptores del interior de las células.

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) son una gran familia de proteínas que regulan muchos procesos corporales y son la diana de un tercio de los fármacos de uso clínico. Un subconjunto de estos receptores desempeña un papel importante en el dolor, entre ellos el receptor de neuroquinina-1 (NK1), que se activa por un neuropéptido transmisor del dolor llamado sustancia P.

Varios fármacos aprobados por la FDA que actúan sobre el receptor NK1 se utilizan para prevenir las náuseas y los vómitos asociados a la quimioterapia o la cirugía. Anteriormente, los científicos esperaban que el receptor NK1 fuera una diana prometedora para el tratamiento del dolor, pero los fármacos dirigidos al receptor no consiguieron controlar el dolor en los ensayos clínicos de la década de 1990 y principios de la de 2000.

Una de las razones por las que los fármacos dirigidos al receptor NK1 pueden no haber sido eficaces contra el dolor es que la mayoría de los fármacos bloquean los receptores en la superficie de las células. Sin embargo, investigadores del Centro de Investigación del Dolor de la NYU han demostrado que los NK1 no señalan el dolor desde la superficie de las células, sino desde unos compartimentos del interior celular llamados endosomas.

“La señalización sostenida en los endosomas es necesaria para la hiperexcitabilidad de las neuronas sensoras del dolor implicadas en el dolor crónico –afirma Nigel Bunnett, catedrático y director del Departamento de Patobiología Molecular de la Facultad de Odontología de la NYU y autor principal del estudio–. Como resultado, el tratamiento del dolor puede requerir el desarrollo de fármacos que penetren en las células, se retengan en los endosomas e interrumpan la señalización dentro de la célula”.

Los investigadores se centraron en dos fármacos, aprepitant y netupitant, ambos antagonistas de los receptores NK1 utilizados para prevenir las náuseas y los vómitos. Estudiar los receptores NK1 en el laboratorio tiene la ventaja de contar con fármacos clínicamente disponibles dirigidos al receptor, pero también presenta dificultades, ya que hay grandes diferencias entre el receptor NK1 de los ratones y el de los humanos. Para superarlo, los investigadores modificaron genéticamente ratones para que expresaran el receptor NK1 humano.

Bunnett y sus colegas habían demostrado anteriormente que encapsular aprepitant en nanopartículas podía llevar el fármaco a los endosomas para bloquear el dolor, pero en este estudio, el aprepitant sólo interrumpió brevemente la señalización endosomal en estudios celulares y detuvo el dolor en ratones durante breves periodos.

La modificación del segundo fármaco, el netupitant, resultó mucho más prometedora. Los investigadores modificaron las propiedades químicas del fármaco para hacerlo más capaz de penetrar en la membrana lipídica celular. También alteraron la carga de la molécula en un entorno ácido para que, una vez que el fármaco entrara en el entorno ácido de un endosoma, quedara atrapado en su interior y se acumulara.

Estos cambios permitieron que el netupitant modificado penetrara fácilmente en las células para alcanzar el endosoma y bloquear la señalización del receptor NK1 en los endosomas con un efecto mucho más prolongado en las células. El netupitant modificado también tuvo un efecto analgésico más potente y duradero en ratones que el aprepitant y la forma normal de netupitant.

En otro experimento, los investigadores estudiaron ratones con un tipo diferente de receptor NK1 en la membrana externa de la célula, en lugar de en su interior. Estos ratones eran más resistentes al dolor que los que tenían receptores NK1 humanos en el interior de la célula, lo que ilustra la importancia de los endosomas en la señalización del dolor y la necesidad de tratamientos que puedan penetrar en las células.

Los investigadores prosiguen esta investigación y otros estudios en modelos animales para desarrollar nuevas terapias contra el dolor que bloqueen los RCPG en los endosomas.

“Aunque nos hemos centrado en el receptor de neurocinina-1, es probable que nuestros hallazgos sean aplicables a muchos receptores acoplados a proteínas G, ya que muchos de ellos muestran una señalización sostenida dentro de las células y, por tanto, requieren fármacos que puedan entrar en las células y bloquear los receptores en los endosomas”, afirma Bunnett.

Fuente: infosalus.com