Investigadores del Instituto Ragon del Hospital General de Massachusetts (MGH, por sus siglas en inglés); el Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT, por sus siglas en inglés) y la Universidad de Harvard, en Estados Unidos, han utilizado un enfoque novedoso para identificar aminoácidos específicos en la estructura de la proteína del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que parecen ser críticos para la capacidad del virus para funcionar y replicarse.
También descubrieron que los sistemas inmunitarios de los individuos que son naturalmente capaces de controlar la infección por VIH atacan a estos aminoácidos con células T CD8 que matan a los patógenos, una habilidad que se observa incluso en los controladores que no tienen versiones de la proteína HLA-B asociada previamente con el control del VIH. El trabajo se detalla en un artículo que se publica en la edición de este viernes de la revista ‘Science’ y podría guiar el desarrollo de vacunas de protección general para prevenir y suprimir la infección por VIH.
“Nuestros hallazgos proporcionan un mecanismo putativo para un componente importante de un control inmunitario exitoso del VIH y ayudan a desacoplar el control del VIH de versiones específicas de los genes HLA, lo que hace que nuestro hallazgo sea ampliamente aplicable a la población mundial”, afirma el coautor Gaurav Gaiha, del Instituto Ragon y la Unidad Gastrointestinal del Hospital General de Massachusetts (MGH). “Creemos que estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para el desarrollo de vacunas basadas en células T para el VIH y también para otros patógenos”, agrega.
En los 25 años que se ha sabido que algunos individuos infectados con VIH son capaces de suprimir el virus de forma natural con sus sistemas inmunológicos, se ha sugerido una respuesta de las células T CD8 altamente funcional como un probable mecanismo. Un estudio del Instituto Ragon de 2010 descubrió que las variantes específicas de la proteína HLA-B, que transporta péptidos virales a la superficie de las células infectadas y las presentan al sistema inmunológico, marcando la célula para la destrucción por las células T CD8, fueron comunes en los controladores del VIH, pero no en individuos con infección por VIH progresiva.
Se encontraron cinco aminoácidos en la variante asociada al control más común, HLA-B57, en el forro de la bolsa de unión, la porción de la proteína que atrapa y muestra los péptidos virales. Pero la investigación posterior identificó algunos controladores que no llevan el HLA-B57, lo que indica que podrían estar involucrados otros mecanismos.
Para el estudio actual, el equipo de Ragon empleó el análisis de redes basado en la estructura (un nuevo enfoque para examinar los complejos enlaces estructurales dentro y entre las proteínas virales) para identificar residuos (aminoácidos específicos dentro de un péptido) cruciales para la función viral.
La autora principal Elizabeth Rossin, del Instituto de Ojos y Oídos Broad y de Massachusetts, explica: “Todas las proteínas se pliegan en su estructura tridimensional definitiva a través de una serie de enlaces entre aminoácidos, por lo que podemos representar matemáticamente las proteínas como una red de conexiones entre aminoácidos. Esto nos permite utilizar un enfoque llamado teoría de redes, un área de las matemáticas bien definida, para hacer una gran variedad de preguntas sobre la estructura de la red en general, así como sus partes individuales”.
Aplicando el análisis de red a la información obtenida del ‘Protein Data Bank’ sobre la estructura de 12 de las 15 proteínas que componen el VIH, los científicos pudieron calcular las puntuaciones de red para cada aminoácido, lo que refleja el número y la importancia relativa de los enlaces con otros aminoácidos en la proteína. Cuanto más altamente en red estaba un aminoácido, menos probable era que estuviera mutado en miles de secuencias virales tomadas de pacientes, lo que implica que los residuos altamente conectados en red eran importantes para la función viral.
Identificadas células T CD8 de pépticos altamente interconectados
Para probar esa implicación, los científicos diseñaron mutaciones en aminoácidos con puntuaciones de red altas y bajas y encontraron que la mutación de residuos altamente conectados en red afectaba sustancialmente a la capacidad del VIH para infectar células y replicarse. En contraste, los aminoácidos mutantes con puntuaciones de red bajas tuvieron poco o ningún impacto en la infectividad viral.
La proteína Gag p24, que es importante para la formación de la envoltura de la proteína del virus, tenía la mayor frecuencia de aminoácidos en red, lo que apoya estudios previos que encontraron que era más sensible que otras proteínas del VIH a los efectos de la mutación y que las respuestas de las células T objetivo de Gag p24 se asocian con niveles virales más bajos.
El equipo también produjo puntajes de red para las variantes de HLA protectoras y asociadas al riesgo y detectó que las formas protectoras como el HLA-B57 presentaban comúnmente péptidos virales que estaban altamente conectados a la red, mientras que las versiones que aumentaban el riesgo tenían más probabilidades de presentar péptidos mal conectados en red. Este hallazgo sugiere que la mayor probabilidad de HLA-B57 de presentar péptidos virales altamente conectados en red al sistema inmune podría inducir una respuesta de células T CD8 dirigidas a secuencias más críticas para la función viral.
Para investigar la relación entre estos hallazgos y el control natural del VIH, el equipo comparó las respuestas de células T CD8 de un grupo de controladores con individuos con cargas virales intermedias y aquellos en quienes la infección fue progresiva, como lo indican las cargas virales más altas. No solo fue la proliferación de células T CD8 más alta en los controladores, sino que su respuesta de células T también se dirigió contra los aminoácidos altamente conectados en red, que fueron atacados débilmente por los no controladores.
La detección de células T CD8 de péptidos altamente interconectados también se observó en los controladores que no tienen formas protectoras de HLA, lo que indica que la capacidad de montar una defensa de células T contra esos péptidos virales puede ser más importante que las variantes de HLA heredadas de un individuo.
“Este estudio implica que los controladores del VIH son capaces de mantener el virus bajo control con las respuestas de las células T CD8 altamente funcionales dirigidas contra los péptidos críticos, que no pueden mutarse sin efectos costosos en la capacidad del virus para replicarse, lo que permite la muerte persistente de las células infectadas con CD8 T células –dice Gaiha, un instructor de Medicina en la Escuela de Medicina de Harvard (HMS, por sus siglas en inglés)–. Ya comenzamos a trabajar en el desarrollo de una vacuna basada en estos hallazgos, incorporando péptidos altamente interconectados presentados por versiones de HLA que son comunes en toda la población mundial”.
El director del Instituto Ragon, Bruce Walker, afirma: “En 1994, nos encontramos con un paciente que era capaz de controlar naturalmente el VIH con su propio sistema inmunológico, y ahora finalmente comprendemos cómo él y otras personas como él pueden hacerlo”.
Fuente: infosalus.com