Un nuevo estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Chicago, proporciona una respuesta a por qué las células cancerosas consumen y usan nutrientes de manera diferente a sus contrapartes saludables y cómo esa diferencia contribuye a su supervivencia y crecimiento, según publican sus autores en la revista ‘Nature’.

Todas las células necesitan generar energía para seguir viviendo, pero las células cancerosas tienen una mayor demanda de energía para crecer y multiplicarse rápidamente. Comprender cómo los diferentes tipos de células se alimentan, o metabolizan, es un área de estudio atractiva porque podrían desarrollarse nuevos medicamentos para interrumpir y explotar el proceso.

El metabolismo también juega un papel en la capacidad de respuesta de las células inmunes que protegen contra los patógenos nocivos, como virus, bacterias y las propias células del cuerpo que han cambiado, como las células cancerosas. Hasta hace poco, las complejidades que rodean la forma en que el metabolismo celular afecta la función de la célula han eludido a los biólogos durante décadas.

El nuevo estudio muestra que el lactato, un producto final del metabolismo, cambia la función de una célula inmune conocida como macrófago, por lo que vuelve a cablearla para que se comporte de manera diferente.

Hace casi 90 años el fisiólogo y médico alemán Otto Warburg planteó por primera vez la pregunta de por qué algunas células consumen nutrientes de manera diferente. Sabía que las células normales usan oxígeno para convertir los alimentos en energía a través de un proceso llamado fosforilación oxidativa.

Pero cuando observó las células cancerosas, vio que preferían impulsar su crecimiento a través de la glucólisis, un proceso que implica consumir y descomponer la glucosa para obtener energía. El fenómeno fue acuñado ‘el efecto Warburg’. Su descubrimiento sentó las bases para el campo del metabolismo del cáncer y le valió a Warburg el Premio Nobel en 1931.

El lactato, el producto final del efecto Warburg, ha sido considerado un producto de desecho metabólico. Estudios más recientes mostraron que el lactato puede regular las funciones de muchos tipos de células, como las células inmunes y las células madre.

Por lo tanto, el lactato no es simplemente un producto de desecho, sino que puede ser un regulador clave de las funciones celulares en las enfermedades asociadas a Warburg.

A pesar de este progreso, los mecanismos por los cuales el lactato controla las funciones celulares siguen siendo desconocidos, lo que representa una pregunta fundamental y de larga data en el campo. Y, debido a que el efecto Warburg ocurre en prácticamente todos los cánceres, desentrañar sus mecanismos presenta una rara oportunidad de desarrollar nuevas terapias dirigidas que podrían tener amplias implicaciones para muchos tipos de cáncer.

«Lo que hace que el efecto Warburg sea tan interesante de estudiar es que es un fenómeno de cáncer importante y común, pero nadie entendió si este proceso tiene funciones reguladoras en diversos tipos de células en un tumor y cómo –explica Yingming Zhao, profesor en el Departamento de Investigación del Cáncer de Ben May en la Universidad de Chicago y autor principal del estudio–. Como tecnólogo y bioquímico, disfruto descubrir cómo podemos responder preguntas interesantes como esta y descubrir detalles».

Zhao y Lev Becker, profesor asociado en UChicago, utilizaron una técnica de laboratorio llamada espectrometría de masas para analizar los mecanismos que impulsan el efecto Warburg. Comprobaron que el lactato, un compuesto generado durante este proceso, también juega un papel no metabólico. El lactato es la fuente y el estimulador de un nuevo tipo de modificación de histonas, que denominaron lactilación de histonas.

Las histonas son un grupo de proteínas que se encuentran en los núcleos de las células eucariotas que organizan el ADN en unidades estructurales y controlan qué genes se expresan. A su vez, esos genes particulares determinan el tipo y la función celular. Los investigadores demostraron que la lactilación de histonas altera estas unidades estructurales para cambiar la combinación de genes expresados las funciones de los macrófagos, glóbulos blancos que juegan un papel importante en las infecciones y el cáncer.

La producción de lactato por los macrófagos se desencadena por una infección bacteriana o por la falta de suministro adecuado de oxígeno (hipoxia) en los tumores, que estimulan la glucólisis. Utilizando macrófagos expuestos a bacterias como sistema modelo, los investigadores descubrieron que la lactilación de histonas altera las células de un estado proinflamatorio y antibacteriano (conocido como M1) a un estado antiinflamatorio y reparador (conocido como M2).

En respuesta a la infección bacteriana, los macrófagos deben reaccionar rápidamente con una explosión proinflamatoria sustancial para ayudar a matar las bacterias y reclutar células inmunes adicionales al sitio de la infección.

Durante este proceso, los macrófagos cambian a la glucólisis aeróbica, que se cree que respalda la generación de sustancias inmunes proinflamatorias llamadas citocinas. Sin embargo, los investigadores muestran que, con el tiempo, este cambio metabólico también aumenta el lactato, lo que estimula la lactilación de histonas para expresar genes estabilizadores que pueden reparar el daño colateral al huésped durante la infección.

Aunque este fenotipo reparador de macrófagos M2 puede ayudar a controlar el daño durante la infección, se sabe que su presencia en los tumores promueve el crecimiento, la metástasis y la supresión inmune en el cáncer.

Los investigadores también detectaron lactilación de histonas en macrófagos aislados de melanoma de ratón y tumores de pulmón, y observaron correlaciones positivas entre lactilación de histonas y genes promotores de cáncer producidos por macrófagos M2 reparadores. Estos hallazgos sugieren que los altos niveles de lactilación de lactato e histona en los macrófagos pueden contribuir a la formación de tumores y su progresión.

«Que un solo metabolito pueda tener un efecto tan poderoso sobre la función de las células inmunes es notable y sorprendente –apunta Becker–. Nuestro descubrimiento de la lactilación de histonas y su impacto en la biología de los macrófagos sirve como modelo para comprender cómo el lactato altera otros tipos de células y desentraña los misterios del efecto Warburg y su impacto en la enfermedad humana».

Los autores dijeron que estudiar estos efectos en los macrófagos es solo el comienzo. Especulan que las células cancerosas y otras células inmunológicas, como las células T, podrían ser reguladas por este mecanismo. Además del cáncer, el efecto Warburg también se observa en otras enfermedades, como sepsis, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, diabetes y envejecimiento.

Se necesita más investigación sobre el papel y la regulación de esta nueva modificación de histonas, pero el descubrimiento establece un vínculo emocionante entre el metabolismo celular y la regulación génica que anteriormente se desconocía y podría tener implicaciones prometedoras para la salud humana, señalan los autores.

Fuente: EP