En una nueva investigación de este mes, los médicos dicen que han descubierto un nuevo trastorno genético que mina la capacidad de una persona para producir anticuerpos. La afección probablemente muy rara y tratable, identificada por primera vez en un niño de Filadelfia, podría algún día ayudar a los científicos a comprender mejor el sistema inmunológico.

Hace varios años, los médicos del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP) se encontraron con un caso misterioso. Durante el primer año de su vida, el paciente Luke Terrio había experimentado muchas más infecciones de lo normal, infecciones que ya no respondían a los antibióticos y estaban empezando a obstaculizar su desarrollo.

El equipo de especialistas supuso rápidamente que el niño tenía agammaglobulinemia, un tipo de inmunodeficiencia en la que las personas producen pocas o ninguna célula B, que ayudan a defenderse de las infecciones. Una función clave de las células B es producir anticuerpos, que son especialmente útiles para neutralizar infecciones por gérmenes que el cuerpo ya ha encontrado. Pero Terrio no parecía tener agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), una forma común de la afección, como sospecharon inicialmente los médicos. Pronto teorizaron que su condición era causada por un defecto genético desconocido.

Para llegar al fondo de este misterio, secuenciaron todo el exoma de Terrio, la parte de nuestro ADN que codifica proteínas. Finalmente, también compararon su exoma con otros con agammaglobulinemia. Y en seis de estos pacientes, incluido Terrio, encontraron un vínculo común: mutaciones que obstaculizaban la capacidad de producir una proteína importante para la formación de células B llamada PU.1. Una vez que descubrieron este vínculo, realizaron experimentos con la tecnología de edición de genes CRISPR, y encontraron que las células madre (tomadas de los cordones umbilicales de donantes de personas no afectadas) editadas en el laboratorio para que estas mutaciones comenzaran a funcionar de la misma manera.

Los médicos dicen que los hallazgos de su investigación, publicados el miércoles pasado en el Journal of Experimental Medicine, son suficientes para mostrar que han descubierto una nueva forma de agammaglobulinemia, a la que llaman PU.1 agammaglobulinemia mutada o PU.MA. A diferencia de otras formas de la enfermedad, PU.MA. no parece ser causado por mutaciones hereditarias transmitidas de padres a hijos, sino mutaciones que surgen espontáneamente en un embrión en desarrollo.

“Según nuestra experiencia, creemos que las mutaciones PU.1 son responsables de ~ 20% de los casos de agammaglobulinemia no diagnosticados actualmente”, dijo a Gizmodo en un correo electrónico el autor principal Neil Romberg, médico de cabecera de la División de Alergia e Inmunología de CHOP. “La agammaglobulinemia es una enfermedad poco común, por lo que esperaríamos que los casos de PU.MA ocurran en el rango de 1 en 1.000.000-7.000.000 nacidos vivos. Por tanto, creemos que es bastante raro”.

El descubrimiento de Romberg y su equipo es el primero en identificar mutaciones que involucran PU.1 a enfermedades humanas. Pero estudios en animales anteriores habían sugerido que los ratones con estos defectos no solo desarrollarían un sistema inmunológico débil, sino que también tendrían un mayor riesgo de cáncer. Esa posibilidad preocupó a su equipo lo suficiente como para evitar el tratamiento estándar para la agammaglobulinemia de Terrio: infusiones regulares de anticuerpos de reemplazo. En cambio, Terrio recibió un trasplante de médula ósea compatible con vida de su hermano mayor Jack.

“Perdí un poco de sueño sobre la posible disposición al cáncer cuando identificamos por primera vez la mutación de Luke, y esta fue una de las razones principales por las que recibió un trasplante en lugar de optar por una terapia de reemplazo de anticuerpos de por vida”, dijo Romberg. “Una vez que identificamos a otros pacientes de PU.MA, algunos de mediana edad, y nos dimos cuenta de que ninguno tenía cáncer, mi preocupación disminuyó. Esperamos que esta tendencia prometedora persista. Observaremos de cerca a estos pacientes a lo largo del tiempo”.

El trasplante debería permitirle a Terrio producir eventualmente un suministro sólido de anticuerpos. Mientras tanto, también recibe infusiones regulares de anticuerpos. Ahora tiene 4 años, lo está haciendo mucho mejor y es capaz de correr y jugar como niños de su edad. Y con tratamiento, se espera que pacientes como Terrio tengan una vida larga y productiva, dijo Romberg.

Aún quedan muchos misterios sobre PU.MA y PU.1 por resolver. La mayoría de los pacientes que identificaron comenzaron a enfermarse durante su primer año de vida, pero en al menos un paciente, la pérdida de anticuerpos no pareció comenzar hasta que llegaron a la edad adulta, por lo que puede haber diferentes formas en las que estas mutaciones interactúan en el entorno de una persona para causar problemas. Otra investigación ha demostrado que PU.1 es un componente fundamental del sistema inmunológico y que las variaciones genéticas que lo involucran podrían desempeñar un papel en otras afecciones relacionadas con el sistema inmunológico.

“Sospecho que los pacientes con PU.MA, aunque son muy raros, tienen mucho que enseñar a los científicos del mundo sobre trastornos más comunes como el cáncer y también enfermedades inflamatorias”, dijo Romberg. “Los pacientes de PU.MA con los que trabajamos ciertamente enseñaron mucho a nuestro equipo sobre biología y también sobre perseverancia. Como grupo, han pasado por muchas cosas”.

Fuente: es.gizmodo.com