Un estudio revela que la proteína NRF2 tiene un potencial uso terapéutico en la enfermedad cardiovascular

La obesidad es un gran problema de salud e incrementa el riesgo de factores cardiovasculares (dislipidemia, resistencia a la insulina, hipertensión y aterosclerosis). La obesidad puede inducir inflamación, estrés oxidativo, disfunción endotelial, ataque cardíaco, derrame cerebral y diabetes; también puede generar alteraciones en la estructura cardíaca y arritmias en el corazón, fibrosis cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda y disfunción diastólica.

La patogénesis de la obesidad y enfermedad cardiovascular incluye inflamación y estrés oxidativo. Los eritrocitos de pacientes obesos presentan disminuidas varias enzimas antioxidantes como la Cu-Zn superóxido dismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GPX). La producción de especies reactivas del oxígeno (ERO) o llamados radicales libres, está relacionada a la desregulación de adipocinas en el tejido adiposo, lo cual contribuye a la disfunción celular y resistencia a la insulina, ambos son iniciadores de la aterosclerosis.

El factor nuclear eritroide 2 (NRF2), codificado por el gen NFE2L2, es un factor transcripcional clave en la regulación del estrés oxidativo. Cuando las células están en estrés oxidativo, la proteína KEAP1 se libera de su complejo con NRF2, y NRF2 en el núcleo se une a una secuencia de ADN llamada elemento de respuesta antioxidante (ARE), para activar genes antioxidantes (ejemplo: Hemo oxigenasa-1: HO-1, Glutatión S Transferasas: GSTs, Catalasa: CAT y SOD).

Los ratones obesos con el gen Nfe2l2 knockout, presentan altos niveles de ERO y la vía de señalización de la insulina disfuncional. Estos ratones desarrollan hipertrofia cardíaca, disfunción diastólica ventricular izquierda y alteración del calcio; también presentan una acelerada falla cardíaca después de daño isquémico. Interesantemente, en ratones con cardiomiopatía hipertrófica, la sobreexpresión de la proteína NRF2 y sus genes blancos, revierten la remodelación ventricular izquierda y fibrosis cardíaca. El resveratrol y curcumina activan a NRF2 y protegen del estrés oxidativo, apoptosis, inflamación y disfunción celular, causados por la obesidad. Otros procesos biológicos son regulados por la proteína NRF2 (Figura 1).

NRF2 y factores de riesgo cardiovascular asociados a obesidad

Los efectos de la obesidad sobre la enfermedad cardiovascular son mediados a través de factores de riesgo como la resistencia a la insulina, hiperglicemia, dislipidemia e hipertensión. Los contribuidores al estrés oxidativo en la obesidad incluyen hiperglicemia, niveles elevados de lípidos, deficiencia de vitaminas y minerales, hiperleptinemia, inflamación crónica, disfunción endotelial y mitocondrial.

Estrategias terapéuticas

NRF2 e hiperglicemia

El metabolismo de la glucosa genera ERO a través de las siguientes vías: 1) formación de productos finales de la glicación avanzada (AGEs), 2) activación de la proteína cinasa C (PKC), 3) autoxidación del gliceraldehído, 4) actividad incrementada de la vía del poliol, 5) metabolismo incrementado de la hexosamina y 6) producción elevada de la angiotensina-II.

En condiciones de hiperglicemia, el trisulfuro de dialilo (se encuentra en el aceite de ajo) incrementa a NRF2 y protege a los cardiomiocitos de la apoptosis mediada por ERO. A continuación, compuestos que activan a NRF2: antrodina C previene la senescencia, disminuye a ERO y apoptosis; calcona L6H9 reduce las citocinas cardíacas, niveles de ERO, apoptosis, hipertrofia y fibrosis cardíaca; momordicina-I inhibe la proliferación de fibroblastos y colágena; spiraeosida inhibe a ERO y malondialdehído, incrementa a SOD, GPX y CAT; y tanshinona-IIA inhibe la proliferación celular y colágena.

NRF2 e hiperlipidemia

El exceso de ácidos grasos libres como el palmitato, inducen a ERO vía activación de NADPH oxidasa 1 (NOX1) dependiente de PKC. El 3-glucósido de cianidina inhibe a NF-kB y mejora el estado redox inducido por el palmitato, al activar al ARE de NRF2. La curcumina incrementa a HO-1 vía activación de NRF2 y disminuye a ERO y malondialdehído en el músculo esquelético con obesidad.

NRF2 en la disfunción endotelial

En las células vasculares, la generación de ERO puede ser activada por citocinas, angiotensina-II, endotelina-1, aldosterona y el factor de crecimiento derivado de plaquetas. El cinamaldehído protege la disfunción endotelial al activar a NRF2 en condiciones altas de glucosa. El ácido cafeico, un ácido hidroxicinámico dietético abundante en café, activa a NRF2 y previene la disfunción endotelial asociada con inflamación y estrés oxidativo inducidos por hiperglicemia. La cianidina 3-glucósido activa a NRF2 y mejora el estado redox, inhibe a NF-kB y moléculas de adhesión en la disfunción endotelial inducida por ácido palmítico.

NRF2 y aterosclerosis

NRF2 funciona como antiaterogénico porque reduce la migración de células de la musculatura lisa vascular, proliferación, calcificación y remodelamiento vascular. El sulforafano, un potente activador de NRF2 y encontrado en el brócoli y repollo, inhibe la aterosclerosis. La acacetina protege contra la aterosclerosis a través de NRF2, disminuye la inflamación y acelera el metabolismo de lípidos. La berberina inhibe la aterosclerosis al reprimir la formación de células espumosas de macrófagos a través de la inhibición de AP-1 y activación de NRF2 y HO-1. El equol reduce triglicéridos, colesterol, LDL e incrementa HDL a través de NRF2.

NRF2 e hipertensión

En condiciones patológicas en la obesidad, el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) es activado y aumenta la inflamación y remodelamiento estructural, lo cual causa daño cardíaco y vascular. SRAA mantiene la homeostasis cardiovascular al regular la presión sanguínea, vasoconstricción, ingesta de sodio y excreción de potasio. La activación de NRF2 por fitoquímicos, disminuye la disfunción diastólica en ratas hipertensivas con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (HFpEF). El sulforafano mejora la vasodilatación y el desequilibrio redox en la vasculatura de ratas hipertensas, y disminuye la presión sanguínea. El resveratrol disminuye el estrés oxidativo y progresión de la hipertensión en ratas hipertensas. La diosmentina mejora la hipertensión, disfunción endotelial al activar a NRF2 y HO-1 en ratas hipertensas. El ácido asiático inhibe la fibrosis cardíaca inducida por angiotensina-II, reduce la hipertrofia cardíaca, deposición de colágena, malondialdehído y ERO en la hipertensión.

En conclusión, NRF2 modula la progresión de la aterosclerosis, inflamación, homeostasis de lípidos y otros factores de riesgo cardiovascular asociados a obesidad. Por lo tanto, NRF2 es un blanco terapéutico atractivo para la enfermedad cardiovascular.

Los autores

Jorge Gutiérrez Cuevas es Doctor en Ciencias en Genética y Biología Molecular. Es profesor investigador del Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara y colaborador con el Tec de Monterrey. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores del Conacyt, Nivel 1, gutierrezcj05@gmail.com

Arturo Santo García es Doctor en Ciencias en Biología Molecular. Es profesor investigador de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud Tec de Monterrey. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores del Conacyt, Nivel 2, arturo.santos@tec.mx

Juan Armendáriz Borunda es Doctor en Ciencias en Bioquímica. Es profesor investigador del Centro Universitario de Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara y del Tec de Monterrey. Es miembro del Sistema Nacional de Investigadores del Conacyt, Nivel 3, juan.armendariz.borunda@tec.mx

Fuente: transferencia.tec.mx