¡Querida, encogí el genoma!: ¿Cómo evoluciona la vida sintética?

Fidel Alejandro Sánchez Flores

El Dr. Fidel Alejandro Sánchez Flores es egresado de la Licenciatura en Investigación Biomédica Básica y Doctor en Ciencias Bioquímicas por la UNAM, donde actualmente trabaja como investigador en el Instituto de Biotecnología. Ha destacado por su experiencia internacional, participando en el proyecto del genoma de Taenia solium y colaborando en el Instituto Sanger del Reino Unido, en el área de genómica de parásitos. Es fundador y director de la Unidad Universitaria de Secuenciación Masiva y Bioinformática, y ha dirigido proyectos innovadores en genómica, transcriptómica y metagenómica.

Posiblemente algunos (no tan jóvenes) recordarán la película llamada “Querida, encogí a los niños” (Figura 1). Una comedia protagonizada por el comediante Rick Moranis, que en aquella película interpretó a un científico que inventa una máquina capaz reducir de tamaño cualquier objeto. Sus hijos y amigos de ellos son encogidos accidentalmente al entrar al cuarto donde se encuentra el rayo. Si bien esta película infantil de 1989 tiene un título gracioso, el encoger cosas con un rayo todavía está lejos del alcance de la Física actual. Ahora bien, uno de los grandes retos en la Biología es lograr “encoger” o reducir la cantidad de información genética en un organismo, de tal manera que pueda continuar con sus funciones vitales, pero sólo con un número reducido de genes esenciales.

La definición de vida

Recordemos que un genoma es el compendio de información genética de cualquier organismo y que radica en la molécula de ADN. Con dicha información, los organismos son capaces de realizar funciones que definen a un ser vivo, ya sea que estén conformados por una sola o varias células. De manera breve, las características o atributos de un ser vivo [1] son:

• Regulación de su medio interno (homeostasis): La homeostasis es un proceso mediante el cual, un organismo regula el balance de sus funciones vitales. Si este balance se pierde, el organismo podría dejar de vivir.
• Relación o irritabilidad: Un ser vivo percibe los estímulos y reacciona en consecuencia, para modificar su funcionamiento y así mantener su homeostasis. La respuesta a los estímulos es una característica de todos los seres vivos que les permite adaptarse a cambios de temperatura, humedad, intensidad de luz, presión atmosférica, olores, falta o exceso de agua o nutrientes o cualquier tipo de sensación, con el fin de mantenerse íntegros y vivos.
• Metabolismo: El metabolismo es la serie de reacciones químicas que permiten a los seres vivos obtener, utilizar o crear los nutrientes para generar energía y mantener sus funciones homeostáticas. Para esto puede utilizar una gran cantidad de nutrientes y en caso de tener más de los que necesita, puede almacenarlos para situaciones de escasez. El metabolismo hace posible el crecimiento de un organismo, su auto reparación, su reproducción y todo lo necesario para mantenerlo vivo.
• Desarrollo y crecimiento: Una característica principal de los seres vivos es que estos crecen. Como ya se mencionó, requieren de nutrientes (alimentos) para poder realizar sus procesos metabólicos que los mantienen vivos. Al aumentar el volumen de materia viva, el organismo logra su crecimiento. Por otro lado, el desarrollo es la adquisición de nuevas características. Sin embargo, esta característica se asocia principalmente a los organismos multicelulares donde el proceso es más evidente.
• Reproducción: Los seres vivos son capaces de multiplicarse (reproducirse). Mediante la reproducción se producen nuevos individuos semejantes a sus progenitores y se perpetúa la especie. Los organismos unicelulares como las bacterias se reproducen asexualmente donde un solo organismo es capaz de originar otros organismos nuevos. Sin embargo, en los organismos eucariontes (organismos cuyas células tienen un núcleo delimitado por una membrana) se observa tanto la reproducción asexual como la sexual, donde se requiere la intervención de dos individuos de sexos diferentes. Los descendientes serán resultado de la combinación del ADN de ambos progenitores y, por lo tanto, serán genéticamente distintos a los progenitores y en general también distintos entre sí.
• Adaptación: Las condiciones ambientales en que viven los organismos cambian constantemente y los seres vivos deben adaptarse a dichos cambios para sobrevivir. El proceso por el que un organismo se condiciona (lenta o rápidamente) para lograr sobrevivir ante los cambios ocurridos en su medio, se llama adaptación o evolución biológica. A través de la evolución, los organismos logran adaptarse al medio en el que se encuentran, para aumentar sus posibilidades de supervivencia.

Estas son las principales características que un organismo vivo puede presentar y aunque podrían limitarnos, por ejemplo, para encontrar nuevas formas de vida en otros planetas, son lo suficientemente amplias para definir todo lo que existe en el nuestro.

El genoma mínimo

Habiendo definido las características de los seres vivos, podemos agregar que todos ellos cuentan con moléculas de ADN que contiene las instrucciones para la vida y características de un organismo. En 1995, se pudieron caracterizar los primeros genomas de dos bacterias que llevaban siendo estudiadas al menos 10 años. Los genomas de las bacterias patógenas Haemophilus influenza [2] y de Mycoplasma genitalium [3] fueron los primeros en ser resueltos completamente. Por un lado, se revelaba que H. influenza tenía un total de 1,815 genes y M. genitalium sólo 525.

En aquellos años, se realizó una comparación [4] entre sus genomas y como resultado, se encontraron solo 256 genes en común, los cuales se creían eran los esenciales para la vida de éstos (y posiblemente otros) organismos. En el caso de M. genitalium, esta información genética está contenida en un “pequeño instructivo” con un poco más de 1 millón de “letras” en su genoma. Pero en 1999, gracias a ciertos experimentos, los científicos se dieron cuenta que había mucha información que se podría quitar de M. genitalium y ésta poder mantenerse viva en condiciones de laboratorio. Sin embargo, a pesar de que con dichos experimentos se obtuvo un catálogo de 375 genes esenciales para dicha bacteria, en aquella época era muy difícil generar una bacteria a la cual se le pudieran remover todos los genes no esenciales al mismo tiempo.

Desde entonces, los científicos empezaron a jugar con la idea de crear una célula con un “genoma mínimo” que sería aquella versión más básica para sobrevivir, teniendo esos 256 genes que mencionaron antes como aquellos en común entre los primeros genomas bacterianos (Figura 2). En esos años, diseñar y crear un genoma artificial era una tarea casi imposible, por un lado, el costo que implicaba sintetizar una molécula de ADN de millones de bases era muy alto y, por otro lado, el colocar esa molécula dentro de una célula que pudiera sobrevivir al menos en condiciones de laboratorio, también era un reto.

El genoma mínimo y su evolución

Para el año 2016, varios investigadores retomaron la idea del genoma mínimo y se dieron a la tarea de diseñar y crear sintéticamente una bacteria con el genoma más simple y reducido, conocido hasta ese momento [5]. Por ejemplo, las bacterias más estudiadas como Bacillus subtilis o Escherichia coli tienen entre 4,000 y 5,000 genes, respectivamente. Con todos esos genes, estas bacterias son capaces de adaptarse muy bien a diferentes condiciones de crecimiento. Sin embargo, los investigadores decidieron partir de un organismo aún más sencillo y que era un “pariente” más o menos cercano de M. genitalium, de quien hemos escrito aquí.

A pesar de que esta bacteria tiene un genoma muy pequeño, crece muy lentamente. Por lo tanto, los investigadores utilizaron mejor el genoma de la bacteria M. mycoides como molde para sintetizar químicamente un nuevo genoma mínimo e introducirlo en otra bacteria que fuera pariente cercano (M. capricolum). Al introducir la nueva molécula de ADN externa, el genoma original es desplazado, dejando solamente la información genética introducida artificialmente. Este experimento dio origen a la bacteria sintética M. mycoides JCVI-syn1.0 con un genoma de 1,078,809 bases (o letras) (Figura 3). Ya con el genoma trasplantado, se realizaron más experimentos para ir “borrando” todos aquellos genes que, con los estudios y comparaciones previas, eran considerados como no esenciales.

Después de un proceso de diseño y selección, los científicos quitaron todos los genes no esenciales, llegando a sintetizar una nueva molécula cada vez más pequeña, verificando si la bacteria seguía viva. Después de 3 rondas de ir quitando genes, se obtuvo la bacteria sintética JCVI-syn3.0, con aproximadamente 531,000 bases y 473 genes, logrando crear a la bacteria con el genoma más pequeño conocido a la fecha. Esta bacteria sintética conserva los genes esenciales para la vida y que están relacionados con la síntesis y procesamiento de varias macromoléculas. Interesantemente, para 149 del total de genes, no se conocía su función biológica, aunque ahora sabemos que son necesarios para que la bacteria pueda vivir.

Si bien el organismo resultante tiene el mínimo de información genética para sobrevivir en condiciones de laboratorio muy permisivas, fue un buen comienzo para ir estudiando qué información genética necesitan los organismos dependiendo de las condiciones de vida a las que se enfrentan.

El fruto de varios años de investigación en Genómica y Biología Sintética

El trabajo de los investigadores del J. Craig Venter Institute (https://www.jcvi.org/) en conjunto con investigadores del Departamento de Biología de la Universidad de Indiana (USA), han continuado los estudios utilizando el mismo modelo que habían creado en el 2016, pero con un conocimiento mucho más amplio sobre la evolución de los organismos y sus genomas. Uno de los aprendizajes sobre el proceso de minimización de un genoma, implica que exista un equilibrio entre el tamaño del genoma y la tasa de crecimiento. Si quitas muchos genes, el organismo ya no se puede reproducir tan rápido y corre el riesgo de morir si tiene que competir con otras bacterias. La bacteria sintética JCVI-syn3.0 es una aproximación funcional de un organismo con un genoma mínimo, donde puede crecer a una velocidad aceptable en el laboratorio, conservando casi todos los genes que intervienen en la síntesis y procesamiento de moléculas esenciales para la vida. Sorprendentemente, aún se desconoce la función de varios genes, pero el organismo sintético JCVI-syn3.0 representa una plataforma versátil para investigar las funciones centrales de la vida y explorar el diseño de genomas en otros organismos.

Referencias

1. (2025, April 16). Principales características de los seres vivos. Wikipedia, La Enciclopedia Libre. https://es.wikipedia.org/wiki/Principalescaracter%C3%ADsticasdelosseres_vivos
2. Fleischmann RD, Adams MD, White O, Clayton RA, Kirkness EF, Kerlavage AR, Bult CJ, Tomb JF, Dougherty BA, Merrick JM, et al. Whole-genome random sequencing and assembly of Haemophilus influenzae Rd. Science. 1995 Jul 28;269(5223):496-512. PMID: 7542800. Disponible en: https://www.science.org/doi/10.1126/science.7542800
3. Fraser CM, Gocayne JD, White O, Adams MD, Clayton RA, Fleischmann RD, Bult CJ, Kerlavage AR, Sutton G, Kelley JM, Fritchman RD, Weidman JF, Small KV, Sandusky M, Fuhrmann J, Nguyen D, Utterback TR, Saudek DM, Phillips CA, Merrick JM, Tomb JF, Dougherty BA, Bott KF, Hu PC, Lucier TS, Peterson SN, Smith HO, Hutchison CA 3rd, Venter JC. The minimal gene complement of Mycoplasma genitalium. Science. 1995 Oct 20;270(5235):397-403. PMID: 7569993. Disponible en: https://www.science.org/doi/10.1126/science.270.5235.397
4. Mushegian AR, Koonin EV. A minimal gene set for cellular life derived by comparison of complete bacterial genomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Sep 17;93(19):10268-73. PMID: 8816789; PMCID: PMC38373. Disponible en: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.93.19.10268
5. Hutchison CA 3rd, Chuang RY, Noskov VN, Assad-Garcia N, Deerinck TJ, Ellisman MH, Gill J, Kannan K, Karas BJ, Ma L, Pelletier JF, Qi ZQ, Richter RA, Strychalski EA, Sun L, Suzuki Y, Tsvetanova B, Wise KS, Smith HO, Glass JI, Merryman C, Gibson DG, Venter JC. Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science. 2016 Mar 25;351(6280):aad6253. Erratum in: ACS Chem Biol. 2016 May 20;11(5):1463. PMID: 27013737. Disponible en: https://www.science.org/doi/10.1126/science.aad6253

Fuente: biotecmov.ibt.unam.mx