Del ADN a la neurona: un vistazo a la expresión génica del cerebro

Dra. Leonor Pérez Martínez, M.C. Miriam Martínez Armenta y M.C. Javier Cortés Mendoza

En repetidas ocasiones nos hemos preguntado ¿Cómo es posible que a partir de sólo dos células, el óvulo y el espermatozoide, se generen organismos tan complejos como un ser humano? Y con respecto a uno de los órganos más complejos que conocemos: ¿Cómo se pueden condensar, almacenar y seguir de manera tan precisa las instrucciones para desarrollar un cerebro capaz de pensar, analizar y sentir? Los planos maestros para realizar tales tareas están contenidos en una molécula extraordinaria: el ácido desoxirribonucleico o ADN.

El ADN tiene la forma semejante a la de un sacacorchos, pero a diferencia de la herramienta para descorchar un vino, la espiral del ADN está formada por dos hebras paralelas, cada una de ellas constituida por una secuencia de unidades llamadas nucleótidos. Las hebras se mantienen unidas por complementariedad. Un nucleótido está formado por un azúcar (desoxirribosa), un grupo fosfato y una de cuatro bases nitrogenadas que conforman el “alfabeto de la vida”: adenina (A), citosina (C), guanina (G) y timina (T). A pesar de tratarse de un “alfabeto” de sólo cuatro caracteres, las combinaciones entre ellas pueden formar diferentes secuencias que son las palabras de este idioma molecular. El ADN de una célula humana por ejemplo, contiene aproximadamente 3.3 x 109 de estas palabras que resultan de la combinación de A, C, G y T, que en la jerga biológica se conocen como genes. Nosotros al escribir podemos aumentar nuestras posibilidades de comunicación al añadir información extra con las diferentes puntuaciones ortográficas, como comas, puntos y aparte, puntos suspensivos, paréntesis, etc. Al platicar, modulamos nuestro tono de voz, enfatizamos una idea elevando el volumen, dramatizamos incluyendo pausas, silencios… si adicionalmente usamos nuestras manos, la postura de nuestro cuerpo y demás recursos de lenguaje corporal, la información se ve multiplicada. Nuestra manera de escribir y hablar, son sin duda una de las cualidades más importantes de nuestra personalidad que nos hace únicos… o al menos distinguibles de los demás. De manera semejante en el lenguaje genético, la organización de los genes (las palabras) y su regulación (el tiempo y la manera en que las frases son leídas o bien no leídas) determina los distintos tipos celulares que forman por ejemplo, el corazón, el riñón y el cerebro.

Codificados en la secuencia de nucleótidos, en cada uno de los genes, están las instrucciones necesarias para generar las proteínas, que son las encargadas de realizar funciones específicas en la célula que van desde formar el “armazón” de la célula, el procesamiento de los nutrientes, dirigir su división e incluso para construir otras proteínas. El flujo de información desde un gen hasta una proteína se le conoce como el “Dogma Central de la Biología Molecular” e implica la generación de una copia de ácido ribonucleico (ARN) a partir de la secuencia de un gen. A este proceso se le llama “transcripción” y se le refiere también como “expresión génica”. A la molécula de ARN sintetizada con las instrucciones del gen se le denomina ARN mensajero (ARNm). Posteriormente, en el proceso llamado “traducción”, el ARNm es utilizado como molde o templado para generar, como paso final, una proteína. Existen diversas estrategias para controlar la expresión génica y una de ellas es a nivel del proceso de la transcripción. La regulación transcripcional puede controlar la expresión de los genes de manera positiva (al favorecer la expresión del gen) o bien de forma negativa (al inhibir su expresión). La regulación de los genes está a cargo de proteínas especializadas que interaccionan directamente con el ADN, denominadas factores de transcripción.

¿Qué hace única/particular a una neurona?

A pesar de que una neurona tiene exactamente la misma secuencia de ADN que una célula muscular, por ejemplo, son muy distintas entre sí. Esta diferencia se establece en gran medida con base a sus distintos patrones de expresión génica. Una neurona necesita proteínas diferentes a las que usa una célula muscular, por lo tanto, los genes que se expresan en la neurona no son los mismos que los que se expresan en una célula del músculo.

Todos los eventos biológicos como el crecimiento y la diferenciación celular e incluso la respuesta ante condiciones adversas (como altas o bajas temperaturas, presencia de agentes oxidantes, radiación, etc.) requieren de eventos de regulación génica muy precisos. Por consiguiente, una desregulación en la expresión génica puede conducir al desarrollo de varias patologías de orden neurológico, como por ejemplo la esquizofrenia.

La esquizofrenia es un desorden psiquiátrico que se presenta aproximadamente en el 1% de la población. En algunos pacientes esquizofrénicos se ha observado una reducción en el tamaño del hipotálamo (una región localizada en la base del cerebro de los mamíferos), mismo que también se ha visto afectado en pacientes con autismo, un desorden del desarrollo cerebral que se caracteriza por comportamientos repetitivos y problemas en la interacción social.

El hipotálamo es una estructura cerebral compuesta por distintos núcleos celulares en los que residen diferentes tipos de neuronas. Esta estructura integra múltiples señales tanto de la periferia como del propio cerebro, controlando la síntesis y liberación de hormonas, las cuales regulan funciones tan diversas como el crecimiento, la reproducción, el metabolismo y la conducta. A pesar del vasto conocimiento sobre la importancia del hipotálamo en la homeostasis o autoregulación del organismo, se sabe muy poco acerca de los mecanismos moleculares que regulan el desarrollo/diferenciación de las neuronas hipotalámicas.

Actualmente contamos con varias técnicas como los microarreglos y la secuenciación masiva, mediante las cuales podemos identificar y estudiar los cambios que ocurren a nivel transcripcional. Con ellas podemos detectar y estimar la producción de ARNm de un gran numero de genes al mismo tiempo y con ello saber qué genes son más o menos activos de acuerdo a su producción aumentada o disminuida, o bien permanecen sin cambios. Al estudiar estos cambios en la abundancia de los diferentes mensajeros durante los procesos celulares sabemos cuales son los genes que están involucrados, por ejemplo, en el desarrollo de los diferentes tipos neuronales. A esta novedosa área de la ciencia se le conoce como “genómica funcional”. Los estudios de la expresión génica a nivel global permiten evaluar la expresión de casi todo un genoma a partir de una sola muestra biológica.

¿Cuál es la expresión génica de un tipo específico de neuronas?

Los resultados de la genómica funcional indican que el cerebro posee la mayor diversidad de expresión génica respecto a cualquier otro órgano del cuerpo, gracias a la gran variedad de tipos y circuitos neuronales que lo conforman. Un objetivo de la neurobiología moderna es identificar los genes que determinan un tipo neuronal específico y la estrategia del órgano para alcanzar su elevada capacidad plástica y cognitiva. Los resultados obtenidos con estas novedosas técnicas complementan los conocimientos ya generados con las técnicas “tradicionales”, basadas por ejemplo en la localización anatómica de un grupo neural específico así como en los estudios previos de sus propiedades electrofisiológicas y bioquímicas.

Recientemente caracterizamos el transcriptoma (catálogo de los ARN mensajeros) de un grupo particular de neuronas del hipotálamo que están a cargo de la producción de la “hormona liberadora de tirotropina” (TRH por sus siglas en inglés). Uno de los objetivos de nuestro estudio fue identificar las señales que controlan el desarrollo/diferenciación de estas neuronas. Entre los transcritos enriquecidos identificamos al “gen inducido tempranamente por el Factor de Crecimiento Transformante-β” o “TIEG1”, una proteína cuyo papel durante el desarrollo del sistema nervioso y en particular del hipotálamo, no se había determinado hasta el momento. Nuestra investigación demuestra, por primera vez, que TIEG1 es parte del programa de diferenciación de las neuronas productoras de TRH (TRHérgicas) ya que su ausencia en un ratón que no expresa a la proteína TIEG1, resulta en la disminución de la expresión de TRH en la etapa embrionaria. Nuestro estudio también mostró que la expresión de TIEG1 está regulada directamente por el “Factor de Crecimiento Transformante-β2” (TGF-β2), que es un factor de crecimiento involucrado en la modulación de la respuesta inmune y en el funcionamiento del sistema nervioso central. Este trabajo constituye el primer estudio sobre la importancia de TGF-β2 durante el desarrollo del hipotálamo. Como se mencionó antes, a pesar de la relevancia fisiológica del hipotálamo, poco se sabe de los mecanismos moleculares involucrados en el proceso de diferenciación, particularmente de los fenotipos neuroendócrinos. Actualmente, sólo hemos caracterizado el papel de TIEG1; sin embargo, aún contamos con un catálogo muy amplio de ARN mensajeros cuya función en el desarrollo del hipotálamo aún se desconoce. Por tanto, consideramos que estudios como el nuestro encaminados a determinar los mecanismos moleculares que participan en el desarrollo/ diferenciación de los distintos fenotipos neuronales hipotalámicos podrán contribuir al rescate de poblaciones neuronales dañadas en patologías específicas.

Este trabajo se publicó originalmente en el siguiente artículo científico: MartínezArmenta M, Díaz de León-Guerrero S, Catalán A, Álvarez-Arellano L, Uribe RM, Subramaniam M, Charli JL, Pérez-Martínez L. (2015). TGFβ2 regulates hypothalamic Trh expression through the TGFβ inducible early gene-1 (TIEG1) during fetal development. Molecular Cell Endocrinology . vol. 400, pág. 129-39.

Fuente: Revista Biotecnología en Movimiento

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