Cinco invenciones recientemente patentadas del IBt con aplicación en las bioindustrias farmacéutica y alimentaria

Martín Patiño Vera y Mario Trejo Loyo

El M. en B. Martín Patiño Vera está a cargo de los Convenios Internacionales y el Mtro. Mario Trejo Loyo es Secretario Técnico de Gestión y Transferencia de Tecnología. Ambos son especialistas en Derechos de Propiedad Intelectual (DPI) y están adscritos a la Secretaría de Vinculación del IBt-UNAM, en Cuernavaca, Morelos, México. Ambos autores tienen una participación equivalente en el artículo.

En un período de dos años (2022-2023), el Instituto de Biotecnología de la UNAM (IBt) obtuvo 5 nuevos títulos de patente, 4 de ellos en México, otorgados por el Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial (IMPI), y uno más por la Comisión de Empresas y Propiedad Intelectual de la República de Sudáfrica (CIPC, por sus siglas en inglés). Para obtener estos 5 títulos de patentes, el IBt aprovechó la amplia experiencia de varios de sus investigadores y su red de colaboradores académicos, ya que dos de los títulos obtenidos tuvieron origen en convenios de colaboración con una universidad estadounidense y una institución de salud mexicana; y con un centro de investigación mexicano. Con las propuestas innovadoras plasmadas en los títulos de patente obtenidos, se ofrecen cinco opciones de tecnologías a empresas emprendedoras interesadas en continuar su desarrollo tecnológico, para llevarlas hasta el mercado como mejores productos y/o procesos, que brinden a la sociedad nuevas opciones de compra/producción, dando así un impulso a la economía local y nacional. Estas 5 patentes actualmente se encuentran disponibles para su licenciamiento.

Nueva enzima con dos funciones y procesos para sintetizar prebióticos

La primera invención se refiere a dos procesos y una nueva enzima para producir compuestos llamados “fructooligosacáridos (FOS) de tipo levana”, otorgada en México a la UNAM, como patente número MX 394751 B [1]. ¿Qué son los FOS tipo levana? Son pequeñas cadenas de fructosa (azúcar presente en frutas y miel), con entre 2 y 10 moléculas de fructosa. Se derivan de moléculas más grandes llamadas levanas, que pueden tener desde 45 hasta 20,000 fructosas dependiendo qué enzima las sintetice (estas enzimas se llaman “fructosiltransferasa (FTF)”).

Al igual que los FOS tipo inulina (primos de los FOS tipo levana), que son ampliamente reconocidos como prebióticos y se comercializan en todo el mundo, los FOS tipo levana tienen potencial como prebióticos, es decir, como alimento para bacterias intestinales benéficas, por lo que esta patente permitiría contar con una oportunidad de negocio, al explorar los FOS de tipo levana, que también cuentan con un gran potencial como prebióticos.

¿En qué consiste el invento? El grupo del Dr. Agustín López-Munguía, del IBt, desarrolló dos procesos para producir estos FOS a partir de sacarosa (azúcar de caña, compuesta de glucosa y fructosa) que permitirán su explotación comercial y que quedan protegidos por la patente. Estos procesos son:

Proceso combinado: usa dos enzimas al mismo tiempo—una FTF que forma las cadenas largas de levana (FTF) y otra que las corta (endolevanasa). Así se obtienen directamente los FOS tipo levana, sin residuos de cadenas largas que podrían ser indigestas, con lo que el proceso ahorra un paso de purificación.
Enzima bifuncional: usando técnicas de ingeniería genética, fusionaron ambas enzimas (ETF y endolevanasa) en una sola, capaz de construir y cortar las cadenas, con lo que, en lugar de las dos enzimas, sólo es necesario usar esta nueva enzima en el proceso. El resultado es un perfil variado de FOS tipo levana, como 1-kestosa, 6-kestosa, neokestosa y blastosa (ver Figura 1).

La patente también protege, además de la nueva enzima, el gen que la codifica y el sistema para producirla en bacterias mediante fermentación.

Nuevas bacterias modificadas y proceso de fermentación para producir resveratrol

La segunda invención se refiere a dos nuevas bacterias y un nuevo proceso de fermentación para producir resveratrol. Esta invención está protegida por la patente mexicana MX401382 B y fue desarrollada en el laboratorio de ingeniería de vías metabólicas del Dr. Guillermo Gosset del IBt de la UNAM [2].

El resveratrol [Figura 2] es un compuesto químico que algunas plantas, como la vid (productora de uvas), producen para protegerse de agentes oxidantes [Figura 3]. Este compuesto ha llamado la atención porque puede ayudar a la salud humana: es antioxidante, reduce inflamación, baja los niveles de azúcar en sangre y podría ayudar a combatir varias enfermedades.

¿Cómo lo hicieron? El grupo del Dr. Guillermo Gosset construyó dos nuevas bacterias modificadas genéticamente. Partieron de una cepa común de la bacteria Escherichia coli (esta bacteria se encuentra en el intestino humano y es muy usada en ingeniería genética, ya que se conoce muy bien su genoma). A partir de ella, crearon dos nuevas cepas de E. coli modificadas genéticamente. La innovación consiste en que estas bacterias trabajan en equipo: una convierte el glicerol (un alcohol simple) en ácido cumárico. La otra transforma ese ácido en resveratrol. Esta innovación también comprende el cultivo de las dos cepas juntas en un medio muy simple: solo agua con sales minerales, glicerol y ácido cumárico. Con ello logran producir hasta 74.3 mg/L de resveratrol, lo cual ya es económicamente interesante.

¿Qué importancia tiene esta nueva invención? El proceso desarrollado es limpio porque evita el uso de solventes contaminantes y el desperdicio de residuos como el bagazo de uva, que se genera en los métodos tradicionales de extracción. La tecnología desarrollada por el grupo del Dr. Gosset permite producir compuestos útiles para la medicina de forma sostenible, económica y amigable con el ambiente. Con esta segunda invención se ofrece un proceso innovador para la producción de resveratrol.

¿Qué protege la patente?

• El gene y su vector o plásmido (que es un segmento de ADN que se usa para insertar genes provenientes de otros organismos) usado para modificar las bacterias.
• Una nueva bacteria modificada genéticamente.
• Un nuevo proceso para producir resveratrol, más limpio que los convencionales.

Bacterias que limpian metales tóxicos

La tercera invención está protegida por la patente Mx401769 B [3], que se refiere a una nueva cepa bacteriana, útil para la biorremediación de sitios contaminados con metales pesados, como los que deja la minería.

¿Qué hace esta bacteria? El equipo de la Dra. Katy Juárez, del IBt-UNAM, aisló, de un sitio altamente contaminado con metales pesados, una cepa de la bacteria llamada Klebsiella pneumoniae, que transforma metales tóxicos en formas menos peligrosas [4] (ver Figura 4):

• Transforma el cromo de Cr (VI), que es muy tóxico, a Cr (III), que es mucho menos dañino.
• Reduce el selenio, de Se (VI), altamente tóxico, a Se metálico, que la bacteria acumula y se puede recuperar.
• Convierte el uranio (U) de su forma soluble más contaminante, a nanopartículas insolubles más manejables.
• Además, esta bacteria sobrevive en ambientes con altas concentraciones de estos metales y también de arsénico (As), otro contaminante común.

¿Por qué importa esto? Los metales solubles, que son muy tóxicos, pueden ser arrastrados por la lluvia y contaminar ríos y acuíferos, representando un serio problema de contaminación ambiental. Esta bacteria ayuda a evitarlo, transformado estos metales en formas insolubles o menos tóxicas.

¿Qué protege la patente?

• La cepa bacteriana y su uso en biorremediación de suelos, aguas y residuos industriales.
• Composiciones (esto es, una formulación de un conjunto de materiales que se agregan a la biomasa de la bacteria para mantenerla estable y viable y con alta vida útil) lo que es muy conveniente para su comercialización.
• Métodos para aplicarla en la biorremediación de sitios contaminados con esos metales.
• Adicionalmente, se protegió un proceso, mediante el uso de la bacteria, para obtener selenio metálico Se (0), a partir del Se (VI), presente en sitios contaminados, que tiene usos comerciales diversos: es útil como catalizador (un acelerador de reacciones químicas, por ejemplo, favoreciendo la acción del bisulfito de calcio para la obtención de celulosa), en medicina como agente anticáncer y otras aplicaciones terapéuticas, en cosmetología y en las industrias del vidrio y el acero.

Venenos que curan: antibióticos de un alacrán

La cuarta de estas cinco invenciones la protege la patente ZA202007958 B [5] (Figura 5), otorgada a la UNAM por la oficina de patentes de Sudáfrica, que se refiere a dos nuevos antibióticos que no están constituidos por proteínas y que fueron aislados del veneno de un alacrán.

El hallazgo. El grupo del Dr. Lourival Possani, autoridad mundial en venenos de alacrán, del IBt-UNAM, encontró, en el veneno de un alacrán, dos moléculas incoloras que, al contacto con el aire, se oxidan y se vuelven azul, una de ellas, y la otra roja. Ambas tienen actividad antibiótica. Este descubrimiento ha sido previamente descrito en Biotecnología en Movimiento [6].

¿Qué combaten estos antibióticos? La molécula roja actúa contra la bacteria Staphylococcus aureus, causante de infecciones en piel, huesos y pulmones. La azul es efectiva contra la bacteria Mycobacterium tuberculosis, que es la causante de la tuberculosis (Figura 6).

Colaboración científica. Para estudiar estas moléculas, el grupo del Dr. Possani unió esfuerzos con el Dr. Rogelio Hernández Pando (microbiólogo experto en cepas resistentes de tuberculosis, del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición) y con el Dr. Richard Zare (experto químico de la Universidad Leland Stanford Junior, USA), quien ayudó a identificar y sintetizar químicamente las moléculas.

¿Qué protege la patente? Con toda esta información se presentó una solicitud internacional de patente, a través del Tratado de Cooperación en Patentes (PCT, por sus siglas en inglés). Al cumplirse los 30 meses desde el primer registro, se generaron cinco solicitudes de patente de fase nacional, en: Estados Unidos, México, Europa, Sudáfrica y China, que fueron los países (o regiones) que se identificaron como comercialmente convenientes para su protección. De esta familia de patentes (Figura 7), la primera en otorgarse fue justamente la de Sudáfrica. La patente protege:

• Las moléculas antibióticas.
• Su método de síntesis.
• Pruebas exitosas en roedores, que no presentaron toxicidad.

¿Te imaginabas que el chile, además de dar sabor a la comida, pudiera ayudar a salvar vidas?

Pues eso es justo lo que se logró con la quinta invención, que se desarrolló en el laboratorio del Dr. Gerardo Corzo del IBt-UNAM, en colaboración con el grupo de la Dra. Georgina Estrada del Centro de Investigación Científica de Yucatán A. C. (CICY). Descubrieron un nuevo antibiótico en los frutos del chile habanero (Capsicum chinense Jacq.) (Figura 8) que podría combatir bacterias peligrosas y resistentes a los antibióticos actuales. Esta tecnología está protegida por la patente mexicana MX407962 B [7].

¿Qué descubrieron? La innovación se centra en una molécula llamada defensina J1-1, un tipo de péptido (una cadena corta de aminoácidos) que la planta produce naturalmente para defenderse de infecciones. Lo sorprendente es que este péptido también puede atacar bacterias que afectan a los humanos. Para poder producirlo en grandes cantidades, los grupos del IBt y del CICY modificaron genéticamente una bacteria, para que fabricara una versión mejorada de la defensina, llamada HisXarJ1-1. Esta versión es más fácil de extraer y purificar, lo cual es clave para su uso en medicina.

¿Contra qué bacterias funciona y porqué es importante? Este nuevo antibiótico, llamado HisXarJ1-1, resultó efectivo contra Pseudomonas aeruginosa, una bacteria muy resistente que causa infecciones graves en hospitales. Afecta principalmente a personas con quemaduras, heridas quirúrgicas, catéteres o respiradores, y también es común en el pie diabético. Lo preocupante es que muchos antibióticos comerciales ya no logran eliminarla.

¿Cómo lo producen? Para producir el nuevo antibiótico (HisXarJ1-1) primero obtuvieron una bacteria modificada genéticamente que produce el péptido de interés. Posteriormente se cultiva en un proceso de fermentación sumergida, una técnica usada en la industria para producir compuestos en grandes cantidades, y finalmente se extrae y se purifica el nuevo antibiótico, aprovechando las cargas eléctricas que le confiere los aminoácidos de histidina del final de la molécula.

¿Qué protege esta invención?

• Al gen que codifica la producción del nuevo antibiótico HisXarJ1-1.
• Un proceso de fermentación sumergida, que utiliza la cepa bacteriana modificada genéticamente, para producir este nuevo antibiótico en cantidades de nivel industrial.

Estas cinco invenciones, en forma de patentes otorgadas, son una muestra del alto nivel tecnológico con que cuenta el IBt de la UNAM y que alguna(s) empresa(s) que se interese(n) en licenciarlas, podría transformarlos en innovaciones con productos en el mercado que satisfagan necesidades de la Sociedad.

Referencias

1. Porras. J.R.; Avila, F.; Rodríguez M.E. y López-Munguía, A., (2022). Método enzimático para la síntesis de fos tipo levanas usando levansacarasa y una endolevanasa libres o fusionadas (México, No. de patente: MX394751 B), Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial.
2. Martínez-Jiménez, A.; Gosset-Lagarda, G.; Hernández-Chávez, G. T.; Camacho Zaragoza J. M., Moreno, F.; Ramírez, R.; Bolívar, F. G. Cepas de Escherichia coli modificadas por ingeniería de vías metabólicas para la biosíntesis de resveratrol y su uso en un nuevo proceso en co-cultivo. (México, No. de patente: MX401382 B), Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial.
3. Lara, F. P. y Juárez, L. K (2023). Cepa de Klebsiella pneumoniae para la biotransformación de los metales cromo, fierro, selenio y uranio (México, No. de patente: MX394751 B), Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial.
4. Lara-Figueroa, P.; Flores-Gallegos, F. y Juárez-López, K. (2019) Superbacterias contra el dañino cromo hexavalente. Biotecnología en Movimiento, Num. 17, pp. 18-21. (https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTcqKl8qKjU=)
5. Zare R. N.; Veytia-Bucheli J. I.; Noriega E. N. C.; Elumalai G.; Athyamoorthi S.; Possani P. L. D.; Banerjee S. And Hernandez P. R. E. (2023). Scorpion venom benzoquinone derivatives and uses thereof. (Sudáfrica, No. de Patente: ZA202007958 B), Comisión de Empresas y Propiedad Intelectual de la República de Sudáfrica.
6. Cárcamo, E. y Possani, L. (2019) Veneno Rojo. Biotecnología en Movimiento, Num. 18, pp. 20-23. (https://biotecmov.ibt.unam.mx/services/pdfDownloader.php?id=MTgqKl8qKjU=)
7. Guillén Chable F. A., Estrada Tapia G., Corzo Burguete G. A., Arenas Sosa I. Defensina recombinante J1-1 de chile y su uso como antibiótico (México, No. de patente:MX407962 B), Instituto Mexicano de la Propiedad Industrial.

Fuente: biotecmov.ibt.unam.mx