Aunque estudian sus desconcertantes estrategias desde hace décadas, para inmunólogos y biólogos moleculares los tumores son como magos que siempre sorprenden sacando un conejo de la galera. Como tituló su monumental obra el oncólogo y escritor Siddhartha Muhkerjee, el cáncer parece ser El emperador de todos los males.

Lo sabe bien Gabriel Rabinovich, científico argentino que descubrió y caracterizó uno de los mecanismos que lo hacen «invisible» al sistema inmune, la expresión de una proteína, la galectina-1. Ahora, una colaboración argentino-uruguaya que lideraron el propio Rabinovich y Marcelo Hill, del Instituto Pasteur de Montevideo, y en la que participaron colegas Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme), y también del Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica (Inserm, según sus siglas en francés), de París, acaba de desentrañar una nueva via de «escape tumoral»: un diálogo químico entre el sistema inmune y el tumor que le permite a este último escapar del ataque de los mecanismos de defensa del organismo. Esto podría explicar porqué actúa -o no- la inmunoterapia, un tratamiento oncológico que permitió éxitos resonantes contra ciertos tumores, pero que es efectivo en alrededor del 30% de los pacientes.

La investigación, que acaba de publicar Cancer Cell, abrió las puertas a la identificación de un compuesto químico que activa componente claves en la respuesta del sistema inmunológico contra el cáncer y mejora los efectos de la inmunoterapia en modelos animales, e inició el camino para desarrollar un test capaz de identificar qué pacientes serán resistentes este tipo de tratamiento.

«Cuando crece un tumor, una célula dendrítica [uno de los componentes del sistema inmune] capta proteínas del tumor y las lleva hasta los ganglios linfáticos para activar los linfocitos T -explica Rabinovich, investigador del Ibyme-. Estos empiezan a proliferar hasta producir miles de millones de copias que se van a dirigir al tumor para combatirlo. Sin embargo, se quedan paralizados. El éxito terapéutico se alcanza cuando se logra potenciar la respuesta inmunológica para sacar a los linfocitos del estado de parálisis. Es lo que hacen las inmunoterapias».

Un trabajo, tres logros

Hace muchos años, Rabinovich demostró que una de las formas en que las células tumorales neutralizan a los linfocitos T es expresando grandes cantidades de galectina. En este nuevo trabajo, Marcelo Hill, del Laboratorio de Inmunoregulación e Inflamación del Instituto Pasteur de Montevideo y docente de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República, estudió otra molécula que ayuda a la supervivencia del tumor: la proteína TMEM167B.

«Esta proteína también está fuertemente expresada en la célula tumoral -explica Hill-. Pero en lugar de promover la vascularización o ‘apagar’ linfocitos T, actúa como un freno para la inflamación. Es un mecanismo fisiológico manipulado por el cáncer. Esto nos llevó a ver si podíamos inhibirla y desatar la inflamación a través de vías específicas que activan los linfocitos y les permiten matar las células tumorales».

En su búsqueda, los investigadores probaron alrededor de 80 compuestos químicos y dieron con uno conocido por inhibir canales de calcio. «Unos pocos eran capaces de bloquear la actividad de TMEM167B -cuenta el científico-. En ensayos en animales y logramos controlar el crecimiento del tumor, y mejorar el efecto antitumoral de la medicación».

Según el científico, este trabajo alcanzó tres logros que interesaron a los referees de Cancer Cell: describe un mecanismo nuevo, propone un posible fármaco y sugiere una forma de predecir qué pacientes serán resistentes a la inmunoterapia.

«Analizando datos públicos disponibles en bases de los Estados Unidos, pudimos encontrar en biopsias de pacientes que estaban respondiendo a la inmunoterapia un biomarcador del ‘inflamasoma’ -destaca Romina Girotti, también del Ibyme y coautora del trabajo-. Es como una ‘firma molecular’, doce moléculas que cambian su expresión cuando está en marcha el proceso inflamatorio. El dato no es menor si se tiene en cuenta que cada uno de esos tratamientos puede costar 150.000 pesos por mes».

«La TMEM167B que está en las células dendríticas impide que ingrese el calcio, que es el responsable de este ‘inflamasoma’ -explica Rabinovich-. Cuando se bloquea este mecanismo, el calcio entra y lo activa, lo que a su vez activa al linfocito T».

Tanto Rabinovich como Hill destacan que éste es un trabajo de investigación básica y que habrá que seguir adelante para delinear ensayos preclínicos que permitan vislumbrar en qué tumores se puede avanzar con esta estrategia.

«Se abren diferentes líneas -detalla Hill-. Por un lado, caracterizar el compuesto químico inhibidor y analizar su toxicidad. También habrá que seguir adelante con el desarrollo de un kit de biomarcadores para detectar qué pacientes pueden beneficiarse con la inmunoterapia. Por último, tenemos que analizar cómo interactúa este mecanismo con otros de escape tumoral».

Para Gabriela Cinat, investigadora del Instituto de Oncología Angel Roffo que no participó en el estudio, este trabajo aporta nuevos conocimientos a la delicada y compleja trama del sistema inmunológico y su relación con los tumores. «Las células tumorales son células propias del individuo que han sufrido cambios que les confieren su particular agresividad -subraya-. Esto hace que sea más complicado para el sistema inmunológico reconocerlas y eliminarlas, ya que comparten muchas características con aquellas normales del propio paciente. En este artículo se describe una nueva vía que parece explicar uno de los mecanismos por los cuales algunos de los pacientes no se beneficiarían con los inmunomoduladores disponibles, y abre las puertas para poder intervenir farmacológicamente en este punto y conseguir que el sistema inmunológico controle la enfermedad. Es necesario continuar con las investigaciones para evaluar el impacto clínico de este descubrimiento. Se trata de una valiosa publicación, no solo por su contenido, sino porque demuestra que es factible publicar en revistas de primer nivel desde la adversidad cuando se aúnan esfuerzos».

Por su parte, Rabinovich destaca que la colaboración fue francamente fructífera. «Aprendimos muchísimo y vamos a seguir sumando esfuerzos -concluyó-. Este trabajo nos enriqueció en el nivel científico y humano, nos potenció y generó lazos estrechos entre grupos de investigación de países hermanos».

Fuente: lanacion.com.ar