La necesidad de mantener las dosis de ARNm a temperaturas ultrabajas añade un problema al almacenamiento y la distribución, sobre todo en países en vías de desarrollo. Las neveras sin conexión, las partículas LION y las pegatinas termosensibles, entre otras ideas, podrían ayudar

Para acabar con la pandemia de coronavirus (COVID-19) es imprescindible que las vacunas lleguen a todos los rincones del mundo. La primera parte de ese desafío supone aumentar el suministro y asegurar las dosis para todos, pero incluso si se fabrican vacunas suficientes, los siguientes obstáculos son el almacenamiento y la distribución.

Para algunas vacunas contra la COVID-19, eso significa mantener lo que se conoce como “cadena de frío”, una serie de entornos muy bien refrigerados (aviones, barcos, camiones e incluso cajas refrigeradas con nitrógeno líquido) para garantizar que las inyecciones no se echen a perder antes de llegar a quienes las necesitan. Actualmente, la vacuna de Pfizer debe mantenerse a -80 °C y la de Moderna a -20 °C. Como referencia, los refrigeradores domésticos mantienen la temperatura de aproximadamente 2 °C a 4 °C. “Son requisitos difíciles”, admite el director científico de la empresa de biotecnología con sede en Seattle (EE. UU.) HDT Bio, Darrick Carter, que desarrolla inmunoterapias para las regiones desatendidas del mundo.

Algunas vacunas ya pueden soportar temperaturas de refrigeración más habituales, como las de Johnson & Johnson y AstraZeneca, por ejemplo. Pero las vacunas de ARN mensajero (ARNm) como las de Pfizer y Moderna, que han demostrado ser más efectivas y serán mucho más fáciles de modificar para combatir las nuevas variantes del virus, tienen una vida útil de solo unas pocas horas cuando no están a temperaturas muy frías.

Esa necesidad de temperaturas tan bajas representa un problema en lugares donde hay poco acceso a congeladores ultrafríos o incluso a electricidad, y mantener frías las vacunas puede ser complicado incluso en países ricos como Estados Unidos. Para solucionar el problema, científicos e ingenieros están tomando dos estrategias diferentes: cambiar partes de la cadena de frío o modificar las propias vacunas.

Las bajas temperaturas protegen las vacunas delicadas

El ARNm es una cadena de ácidos nucleicos que da a las células las instrucciones sobre qué proteínas producir. Con los ajustes adecuados, pueden dar órdenes al cuerpo para que aprenda a combatir algunas enfermedades, incluida la COVID-19. Es el componente esencial de las vacunas como las de Pfizer y Moderna. Pero es frágil: sin una capa protectora, el ARNm de una vacuna degenera rápidamente. Para evitar ese daño, los fabricantes de vacunas mantienen estos ARNm protegidos, básicamente integrándolos en burbujas de seguridad.

Actualmente, esa burbuja consiste en una nanopartícula lipídica que, a nivel básico, es una diminuta gotita de grasa. Uno de los pioneros de la tecnología de vacunas de ARNm Drew Weissman tardó más de 10 años y usó alrededor de 40 fórmulas diferentes para descubrir que las nanopartículas de lípidos funcionaban mejor que cualquier otra cosa. No solo impiden la degeneración de las partículas, también estimulan la respuesta del sistema inmunológico.

Cuando hace unos seis años Weissman y sus colegas comenzaron a probar las vacunas de ARNm, era evidente que las nanopartículas de lípidos requerían un almacenamiento ultrafrío porque se necesita más energía para congelar las grasas que, por ejemplo, el agua. Weissman recuerda: “La idea para el almacenamiento consistía en que había que congelar las gotas de grasa para que no se degradaran, agregaran o fusionaran. Así es como empezamos con los -80 °C”.

Las compañías farmacéuticas han estado probando varias temperaturas de almacenamiento con la esperanza de aumentarlas un poco. Moderna comprobó cómo se mantendría su vacuna a -20 °C para un almacenamiento duradero y descubrió que se mantenía estable hasta la fecha de vencimiento de la dosis. Pfizer y BioNTech no consideraron el almacenamiento a -20 °C hasta hace poco, pero a finales de febrero, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el almacenamiento de su vacuna a esa temperatura durante hasta dos semanas.

Burbujas más fuertes = más estabilidad

Ahora, los científicos están probando otras formas de conseguir que las vacunas de ARNm sean aún más estables en relación con la temperatura. “Cuanto más termoestable [una vacuna o un producto farmacéutico], mejor. Así se quitaría la presión de la cadena de frío”, afirma el jefe del equipo de la cadena de frío en la organización de salud global PATH, Pat Lennon, que se dedica a mejorar la igualdad sanitaria.

Weissman explica que algunos desarrolladores de vacunas están alterando la concentración de azúcares en sus fórmulas. Los azúcares recubren las gotas de grasa, de la misma manera que la harina cubre la masa del pan, y previenen que las nanopartículas de lípidos se peguen, permitiendo que las dosis se mantengan estables y que se puedan utilizar durante más tiempo.

La empresa de biotecnología HDT Bio tiene una solución alternativa. Gracias a la colaboración con la microbióloga de la Universidad de Washington (EE. UU.) Deborah Fuller, esta compañía es la primera en usar un diferente tipo de burbuja protectora para los ARNm. Si llega a funcionar, significaría que una vacuna de ARNm contra la COVID-19 podría resultar estable en una nevera normal durante al menos un mes, o a temperatura ambiente hasta unas tres semanas.

Su método: en vez de encerrar el ARNm en una nanopartícula lipídica, han diseñado unas moléculas denominadas nanopartículas inorgánicas de lípidos, o LION. La parte inorgánica de LION es una partícula de metal con carga positiva (hasta ahora han usado el óxido de hierro). El metal cargado positivamente se une al ARNm cargado negativamente, que envuelve a LION. La partícula resultante es sólida, lo que aumenta la estabilidad y reduce la dependencia de la refrigeración.

“La cadena de frío siempre ha sido un problema para [la] distribución de vacunas, y solo se magnifica en una pandemia”, Deborah Fuller.

HDT Bio primero desarrolló LION para tratar el cáncer de hígado y los tumores en la cabeza y en el cuello, pero cuando empezó la pandemia, la empresa probó esas partículas con las vacunas de ARNm. Los primeros ensayos preclínicos en primates no humanos mostraron que, cuando las LION se combinaban con la vacuna de ARNm contra la COVID-19, funcionó tal y como esperaban.

Carter cree que, en una situación ideal, sus LION se podrían enviar con antelación a las clínicas de todo el mundo, y se almacenarían a temperatura ambiente o en una nevera normal antes de introducirse en los viales de las vacunas en las clínicas. Como alternativa, los dos productos se podrían mezclar previamente en una instalación de fabricación. De cualquier manera, este método estabilizaría las dosis durante al menos un mes en una nevera normal.

Fuller menciona que algunos científicos han criticado que hagan falta dos viales, uno para LION y otro para ARNm, antes de mezclarlos. Pero, añade: “Creo que las ventajas de tener un producto eficaz y más fácil de distribuir a nivel mundial superan esos aspectos negativos”.

HDT Bio ha pedido permiso para comenzar los ensayos clínicos en humanos en EE. UU. y espera empezar los ensayos clínicos en la India esta primavera. En EE. UU., se enfrenta a algunos desafíos específicos en la regulación de la FDA, ya que las partículas LION se considerarían un medicamento independiente de la vacuna. Los reguladores en Brasil, China, Sudáfrica e India, donde HDT Bio espera lanzar su producto, no consideran a LION como un medicamento porque no es el componente activo, explica Carter, lo que significa que habría un poco menos de regulación que en EE. UU.

Por ahora, todavía se trata de una tecnología en etapa inicial, resalta el bioingeniero de la Universidad de Pensilvania (EE. UU.) Michael Mitchell, que se dedica a los sistemas de administración de fármacos, y señala que la investigación adicional debería revelar si el óxido de hierro causa algún efecto secundario.

Mantener la cadena de frío

Si bien modificar las propias vacunas puede llevar tiempo, ya se están implementando otras formas de gestionar la cadena de frío, especialmente en los países de ingresos bajos y medios donde la electricidad y la refrigeración son más difíciles.

La organización de salud global PATH desarrolló hace tiempo unos métodos de seguimiento de la temperatura para la distribución de vacunas mediante unas pegatinas que cambian de color con la subida de calor, teniendo en cuenta la exposición acumulada de un vial a temperaturas fuera de su requerido nivel de refrigeración. Esta información ayuda a reducir la descomposición y las dosis desperdiciadas y si, por ejemplo, se estropea una nevera, el personal médico no tiene que adivinar si las vacunas están dañadas o no.

Más de 9.000 millones de estas pegatinas han ayudado a la distribución exitosa de distintas vacunas por todo el mundo y, a medida que las vacunas contra la COVID-19 por fin se implementen en más países, serán otra forma de garantizar las temperaturas adecuadas.

Luego está el problema de los propios refrigeradores. En 2009, ingenieros de la Fundación Bill y Melinda Gates comenzaron a diseñar un refrigerador sin conexión a la red eléctrica para su uso en lugares con poca o ninguna infraestructura para la cadena de frío.

El resultado fue Arktek, un supertermo del tamaño de un barril destinado a refrigerar vacunas u otras muestras biológicas. Diferentes sustancias pueden prepararlo para almacenar materiales a distintas temperaturas: el hielo seco puede mantener las muestras a -80 °C, mientras que una mezcla de agua y etanol puede ajustar la temperatura en torno a los -20 °C. Si hay 450 viales dentro, permanecerán fríos durante tres o cuatro semanas, mientras que 750 viales pueden mantenerse fríos durante dos semanas como máximo, explica el inventor de Arktek, Daniel Lieberman, de la organización sin ánimo de lucro GHLabs creada por la Fundación Gates. Como el dispositivo no tiene partes eléctricas, es muy complicado que se estropee; solo quedaría inutilizado si alguien lograra perforar el sello de vacío.

Arktek se puso a prueba por primera vez en 2014, cuando el ébola devastó tantos pueblos en África occidental. La vacuna disponible en ese momento, desarrollada por Merck, requería refrigeración a -80 °C. Cuando Arktek se empezó a usar sobre el terreno en 2015, tuvo un papel importante en la vacunación de 8.000 personas y ayudó a detener el brote de ébola.

Desde entonces, las aproximadamente 3.000 unidades se han quedado en algunos países de África, según Lieberman, y se utilizan para almacenar las vacunas habituales para enfermedades como el sarampión, la polio, la varicela y la hepatitis. Varias organizaciones internacionales, como UNICEF y Médicos sin Fronteras, compran Arktek para los países que los necesitan. Se han fabricado alrededor de 1.000 nuevas unidades para gestionar específicamente la distribución de las vacunas contra la COVID-19, asegura la directora general del fabricante del dispositivo Aucma, Shouda Li con sede en China. Esas nuevas unidades se enviarán al sur y sudeste de Asia, al Oriente Medio y a algunos países de América Latina, afirma Li.

Hay otro enfoque experimental más en desarrollo, que evitaría la cadena de frío por completo, explica Weissman. Algunos desarrolladores han deshidratado las vacunas actuales contra la COVID-19. La deshidratación haría que la dosis fuera estable a temperatura ambiente durante un tiempo indefinido hasta su reconstitución justo antes de su uso, señala el experto. El inconveniente consiste en que eso dificultaría la producción de la vacuna porque la deshidratación añade un procesamiento adicional, que aumentaría significativamente los costes de fabricación. No obstante, Pfizer cree que podría tenerlo listo para 2022.

Para las vacunas de ARNm, el almacenamiento fiable a temperatura ambiente sería fundamental, eliminando ese obstáculo para tener las vacunas para todos. Fuller concluye: “La cadena de frío siempre ha sido un problema para [la] distribución de vacunas, y solo se magnifica en una pandemia cuando resulta tan crucial vacunar todos los rincones del mundo lo más rápido posible”.

Fuente: technologyreview.es