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Aliviar el estrés en las células productoras de insulina protege contra la diabetes tipo 1

La eliminación de un gen que controla el estrés dentro de las células beta productoras de insulina atrae la atención del sistema inmunológico, protegiendo a los ratones predispuestos a la diabetes tipo 1 de desarrollar la enfermedad, según muestra un nuevo estudio de la Universidad de Wisconsin-Madison.

El estudio también encontró que los cambios descubiertos en las células beta de ratón modificadas también están presentes en las células beta humanas que logran sobrevivir a la muerte generalizada de las células beta que caracteriza a la diabetes tipo 1 .

Esto da a los investigadores la esperanza de que sus hallazgos, publicados en la revista Cell Metabolism , puedan apuntar a un posible nuevo tratamiento que podría administrarse en una etapa muy temprana del desarrollo de la diabetes. La diabetes tipo 1 afecta a 20 millones de personas en todo el mundo y contribuye al glaucoma, daño a los nervios , presión arterial alta y derrames cerebrales. En Estados Unidos, acorta la esperanza de vida en más de una década.

“Cuando comemos, nuestras células beta producen alrededor de 1 millón de moléculas de insulina cada minuto para ayudar a mantener niveles normales de glucosa en sangre”, dice Feyza Engin, profesora de química biomolecular de la Universidad de Washington en Madison y autora principal del nuevo estudio. “Ese es un trabajo grande y estresante, especialmente para una parte de estas células beta llamada retículo endoplásmico”.

El retículo endoplasmático es como el personal del almacén de la célula. Pliega las moléculas de proteína de insulina que produce una célula beta y las empaqueta para enviarlas a otras partes del cuerpo. Si algo sale mal con el proceso de plegamiento de proteínas, el proceso de envío retrocede o incluso se detiene, estresando el retículo endoplásmico. Un gen de respuesta al estrés llamado Atf6 se anima cuando una célula lucha con proteínas desplegadas. Pero si Atf6 no puede resolver el problema del plegamiento de proteínas, el estrés prolongado acabará por matar la célula.

El laboratorio de Engin crió una línea de ratones predispuestos a la diabetes sin el gen Atf6 en sus células beta. En lugar de correr su destino típico, esos ratones fueron protegidos de la diabetes. El análisis de los genes expresados ​​por sus células beta sugirió que las células entraron en un estado llamado senescencia mucho antes de lo previsto.

La senescencia es un período del ciclo de vida de la célula en el que deja de dividirse y detiene otras actividades celulares normales. Las células senescentes pueden causar problemas a las células vecinas al liberar moléculas mensajeras inflamatorias que desencadenan una respuesta del sistema inmunológico .

“Eliminamos (eliminamos) el gen Atf6 de las células beta del páncreas de nuestro modelo de ratón con diabetes tipo 1, y no se volvieron diabéticos”, dice Engin. “En lugar de morir, estas células inesperadamente parecen entrar en un estado de senescencia temprana que inició una respuesta inmune beneficiosa y ayudó a las células a sobrevivir a un ataque autoinmune”.

El daño al ADN, el estrés y el envejecimiento pueden desencadenar la senescencia, lo que puede provocar una respuesta del sistema inmunológico que limpie las células senescentes. Si el sistema inmunológico no logra eliminar estas células, se acumulan y causan inflamación y enfermedades crónicas.

“Las células beta sin Atf6 exhiben senescencia transitoria y comienzan a liberar este grupo de proteínas, incluido el factor inhibidor de la leucemia, o LIF, que recluta células inmunes protectoras llamadas macrófagos M2”, dice Engin.

Los macrófagos son glóbulos blancos que comen cosas (patógenos, cuerpos extraños, células muertas) que no pertenecen al cuerpo. En los páncreas de los ratones desactivados para Atf6, los macrófagos M2 parecieron actuar alrededor de las células beta alteradas, aliviando la inflamación y ayudando a reducir la acumulación de otras células senescentes perjudiciales. Esto condujo a un tejido más sano y a una mejor salud y función de las células beta, evitando la diabetes tipo 1.

Aún más emocionante, dice Engin, es cuán estrechamente los resultados del nuevo estudio en ratones parecen reflejarse en las células humanas .

Con un análisis de sangre , los médicos pueden identificar a las personas que tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 meses antes de la muerte de sus células beta.

“Ese puede ser un plazo perfecto para un tratamiento basado en la inhibición farmacológica de Atf6 o la inducción de LIF y otras proteínas secretadas”, dice Engin. “Si podemos llegar a tiempo para proteger estas células con senescencia transitoria, se podría prevenir la aparición de diabetes”.

Si bien casi todas las células beta mueren en la diabetes, unas pocas (aunque demasiado pocas para ser proveedores eficaces de insulina) sobreviven. Para ver si sus hallazgos en ratones podrían ser aplicables en humanos, el laboratorio de Engin, con colaboradores de la Universidad Case Western Reserve, la Universidad Libre de Bruselas y la Universidad de Manitoba, estudiaron muestras de células beta tomadas de pacientes con diabetes.

“En las células beta supervivientes, encontramos una actividad reducida de Atf6 y un patrón de expresión genética de senescencia temprana, lo que sugiere que este mismo proceso que evitó que nuestros ratones se volvieran diabéticos puede haber funcionado para proteger estas células beta residuales en los humanos”, dice Engin.

Los investigadores esperan aprovechar esos hallazgos profundizando más en el papel y los posibles beneficios de la senescencia en la diabetes tipo 1 y otras enfermedades.

Fuente: medicalxpress.com