El adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) es uno de los cánceres más mortales del mundo, ya que evade la mayoría de los tratamientos. Con pocas opciones terapéuticas, el 90 por ciento de estos pacientes no sobrevive más de cinco años. Ahora, un enfoque innovador ofrece la posibilidad de transformar la causa genética de la persistente resistencia de este cáncer al tratamiento en un aliado terapéutico.

Dirigidos por el doctor Mustafa Raoof, profesor adjunto de cirugía, genética del cáncer y epigenética de City of Hope, los científicos se centraron en los conflictos de transcripción-replicación (CTR), que se producen cuando los mecanismos responsables de la expresión génica y la duplicación del genoma entran en conflicto.

Este conflicto altera la capacidad de las células para leer y copiar genes, lo que provoca estrés replicativo, un fenómeno frecuente en el cáncer de páncreas. Este estrés adicional provoca errores en las células al copiar su ADN, lo que permite que el cáncer se afiance y se propague.

«Los conflictos de transcripción-replicación son una vulnerabilidad importante del cáncer de páncreas», informa el doctor Raoof, autor principal del nuevo estudio. «Nuestro estudio es el primero en confirmar la prueba de concepto que demuestra si explotar esta vulnerabilidad del cáncer podría proporcionar una diana terapéutica eficaz para los pacientes». En un estudio anterior, el doctor Raoof y su equipo identificaron los altos niveles de CRT como una debilidad única en los cánceres de páncreas, impulsados por una mutación genética común. A partir de esta investigación, su equipo utilizó un fármaco experimental desarrollado en City of Hope, llamado AOH1996, como herramienta para atacar las CRT y medir las respuestas clínicas. En primer lugar, el laboratorio probó AOH1996 en un modelo murino de cáncer de páncreas y en pequeñas versiones de órganos humanos cultivadas en laboratorio, llamadas organoides. Los científicos descubrieron que el fármaco ralentizaba el crecimiento tumoral, dañaba las células tumorales sin dañar el tejido sano y aumentaba la supervivencia de los ratones de una media de 14 días a tres semanas. A continuación, el equipo probó el método en dos pacientes cuyos tumores pancreáticos habían resistido tratamientos previos (NCT05227326). Los pacientes experimentaron una reducción de hasta un 49% en sus metástasis hepáticas tras tomar la pastilla dos veces al día durante dos meses.

En general, el enfoque experimental fue el más eficaz para matar células cancerosas con alto estrés de replicación, un fenómeno común que ocurre cuando el gen KRAS falla en el 95% de los pacientes con cáncer de páncreas. «Si bien la mutación de KRAS ha sugerido una potente diana terapéutica, identificarla con precisión en el PDAC humano ha sido difícil hasta ahora», apunta el doctor Raoof. «Con la entrada en ensayos clínicos de inhibidores de KRAS mutante, se prevé resistencia. Es crucial para nosotros desarrollar nuevos enfoques que aborden la dependencia de KRAS».

La focalización de los TRC permitió a los científicos identificar únicamente las células de cáncer de páncreas que experimentaron altos niveles de estrés de replicación.

«Los conflictos de transcripción-replicación son más frecuentes en las células cancerosas que en las normales. Las terapias que interfieren con la forma en que las células gestionan su ADN durante la replicación podrían abrir nuevas vías para tratar el cáncer, ofreciendo esperanza a los pacientes que no se han beneficiado de otros enfoques», destaca el doctor Raoof.

No obstante, Raoof recomienda cautela al interpretar sus hallazgos. Debido al pequeño tamaño del ensayo, los científicos deberán realizar estudios clínicos y de descubrimiento de biomarcadores más amplios para aprovechar al máximo el potencial de la focalización terapéutica de las CRT.

Fuente: infosalus.com