Una vez que ingresan al organismo, los fármacos, además de cumplir su función terapéutica, son transformados bioquímicamente por la acción de la maquinaria metabólica, proceso que facilita su expulsión. Esta biotransformación da como resultado una desaparición gradual del fármaco, que se convierte en sus metabolitos.

Estos, a su vez, pueden alcanzar altas concentraciones en el organismo y además mostrar una actividad biológica que puede ser diferente a la del fármaco original. Es decir, los metabolitos y el fármaco coexisten en el organismo y pueden provocar efectos diferentes a los que se obtienen con las moléculas individuales.

Es el caso del Rucaparib, fármaco utilizado en quimioterapia para el cáncer de ovario , de mama y, más recientemente, de próstata , y su metabolito, la molécula M324. Rucaparib forma parte de un grupo de medicamentos diseñados para tratar varios tipos de cánceres que muestran alteraciones en la reparación del ADN. En concreto, son inhibidores de la enzima PARP1, implicada precisamente en el proceso de reparación de mutaciones en el material genético.

Un estudio liderado por los investigadores Albert A. Antolin, del programa Oncobell del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y ProCure del Instituto Catalán de Oncología (ICO), y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC- CSIC ), ha demostrado que Rucaparib y su principal metabolito M324 presentan actividades diferenciales.

Publicado en la revista Cell Chemical Biology , el artículo ha analizado Rucaparib y M324, realizando una predicción computacional de la actividad del metabolito. El artículo describe la síntesis de M324 y su ensayo biológico, demostrando que el fármaco y su metabolito tienen actividades diferenciadas y actúan sinérgicamente en algunas líneas celulares de cáncer de próstata.

Sorprendentemente, M324 reduce la acumulación de la proteína α-sinucleína (un componente importante de los cuerpos de Lewy) en neuronas derivadas de pacientes con Parkinson, una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un trastorno del movimiento, y en la que las neuronas no producen cantidades suficientes del neurotransmisor dopamina. .

En concreto, la sinergia demostrada entre Rucaparib y M324 en líneas celulares de cáncer de próstata podría tener impacto en ensayos clínicos para estadios avanzados de este tipo de cáncer. Por otro lado, el hecho de que M324 sea capaz de reducir la acumulación anormal de α-sinucleína en neuronas derivadas de células madre de un paciente de Parkinson pone de relieve el potencial terapéutico de este metabolito y su posible aplicación farmacológica para el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa.

Estos resultados se han obtenido gracias a la colaboración de los grupos IDIBELL e ICO liderados por Miquel Àngel Pujana y Álvaro Aytés, y el grupo de Antonella Consiglio, del IDIBELL y la UB.

Los investigadores han utilizado métodos computacionales y experimentales para caracterizar de forma exhaustiva, y por primera vez, la farmacología de la molécula M324. El primer autor del trabajo, Huabin Hu, ha realizado una predicción exhaustiva de la actividad diferencial del fármaco original y su producto, lo que se traduce en diferentes espectros del patrón de fosforilación de las proteínas celulares.

Carme Serra, del grupo MCS del IQAC-CSIC, ha sintetizado el metabolito M324, que ha permitido comprobar experimentalmente la predicción computacional en ensayos biológicos y celulares. Los resultados obtenidos podrían tener implicaciones para el tratamiento clínico con Rucaparib y, a su vez, abrir nuevas oportunidades para el descubrimiento de fármacos.

En resumen, el estudio apunta hacia una nueva perspectiva conceptual en farmacología: una que considera el metabolismo de los fármacos no como un proceso indeseable que degrada y elimina la molécula terapéutica del organismo, sino como uno que puede tener ventajas potenciales desde el punto de vista terapéutico. De hecho, el trabajo destaca la importancia de caracterizar la actividad de los metabolitos de los fármacos para comprender de manera integral su respuesta clínica y aplicarla en la medicina de precisión.

Fuente: medicalxpress.com