Los medicamentos antivirales más nuevos podrían aprovechar un compuesto fabricado no por humanos, sino dentro de ellos. Un equipo de investigadores ha identificado el modo de acción de la viperina, una enzima natural en humanos y otros mamíferos que se sabe que tiene efectos antivirales en una amplia variedad de virus, incluidos el virus del Nilo occidental, la hepatitis C, la rabia y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La enzima facilita una reacción que produce la molécula ddhCTP, que evita que los virus copien su material genético y así se multipliquen. Este descubrimiento podría permitir a los científicos desarrollar un medicamento que induce al cuerpo humano a producir esta molécula y podría actuar como una terapia de amplio espectro para una variedad de virus, como señalan los autores en un artículo publicado en la edición digital de este miércoles de ‘Nature’.

“Sabíamos que la viperina tenía amplios efectos antivirales a través de algún tipo de actividad enzimática, pero otros antivirales usan un método diferente para detener los virus”, afirma el autor del estudio, Craig Cameron, profesor y titular de la Cátedra Eberly en Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania, en Estados Unidos.

“Nuestros colaboradores en el Colegio de Medicina Albert Einstein, dirigido por los autores principales Tyler Grove y Steven Almo, revelaron que la viperina cataliza una reacción importante que resulta en la creación de una molécula llamada ddhCTP. Nuestro equipo en Penn State luego mostró los efectos de ddhCTP sobre la capacidad de un virus para replicar su material genético. Sorprendentemente, la molécula actúa de manera similar a los medicamentos que se desarrollaron para tratar virus como el VIH y la hepatitis C. Con una mejor comprensión de cómo la viperina evita la replicación de virus, esperamos poder diseñar mejores antivirales”, explica.

Un virus normalmente coopta los componentes genéticos del huésped para copiar su propio material genético, incorporando moléculas llamadas nucleótidos en nuevas cadenas de ARN. La molécula ddhCTP imita estos bloques de construcción de nucleótidos y se incorpora al genoma del virus. Una vez incorporados en una nueva cadena del ARN del virus, estos “análogos de nucleótidos” evitan que una enzima llamada ARN polimerasa agregue más nucleótidos a la cadena, evitando así que el virus haga nuevas copias de su material genético.

“Hace mucho tiempo, el paradigma era que, para matar un virus, había que matar la célula infectada -dice Cameron-. Tal paradigma no sirve de nada cuando el virus infecta un tipo de célula esencial con capacidad de reabastecimiento limitada. El desarrollo de análogos de nucleótidos que funcionan sin matar realmente a la célula infectada lo cambió todo”.

Tratamiento sin toxicidad

La mayoría de los análogos de nucleótidos en el mercado son artificiales, pero a menudo hay complicaciones con el uso de estos medicamentos sintéticos. Debido a que muchas proteínas y enzimas de la célula utilizan nucleótidos, existen numerosas oportunidades para que los análogos interfieran con la función celular normal.

“El mayor obstáculo para desarrollar nucleótidos antivirales terapéuticamente útiles son objetivos involuntarios”, dice uno de los autores del artículo, Jamie Arnold, profesor asociado de Investigación de Bioquímica y Biología Molecular en la Universidad Estatal de Pensilvania.

“Por ejemplo, hace algunos años descubrimos que un análogo de nucleótido en desarrollo para el tratamiento de la hepatitis C podría interferir en la producción de ARN en las mitocondrias, orgánulos subcelulares importantes para la producción de energía en las propias células del paciente. Eso significaba que las personas con disfunción mitocondrial están predispuestas a cualquier efecto negativo de esta interferencia involuntaria”, detalla.

Sin embargo, la molécula ddhCTP no parece tener objetivos no deseados. El equipo de investigación sospecha que el origen natural del compuesto en el cuerpo humano requiere que no sea tóxico. “A diferencia de muchos de nuestros fármacos actuales, el ddhCTP está codificado por las células de los humanos y otros mamíferos”, dice Cameron.

“Hemos estado sintetizando análogos de nucleótidos durante años, pero aquí vemos que la naturaleza nos golpeó y creó un análogo de nucleótidos que puede tratar un virus en las células vivas y no muestra toxicidad hasta la fecha. Si hay algo por ahí que funciona, la naturaleza probablemente ya lo pensó primero. Solo tenemos que encontrarlo”, afirma.

Para verificar la efectividad de ddhCTP, el equipo de investigación demostró que la molécula inhibía las ARN polimerasas del virus del dengue, el virus del Nilo Occidental y el virus del Zika, que forman parte de un grupo de virus llamados flavivirus. Entonces, investigaron si la molécula detuvo la replicación del virus Zika en las células vivas.

“La molécula inhibió directamente la replicación de tres cepas diferentes del virus del Zika –relata Joyce José, profesora asistente de Bioquímica y Biología Molecular en Penn State y autora del artículo–. Fue igualmente efectivo contra la cepa original de 1947 como lo fue contra dos cepas del reciente brote de 2016. Esto es particularmente emocionante porque no hay tratamientos conocidos para el Zika. Este estudio destaca una nueva vía de investigación de compuestos naturales como ddhCTP que podría usarse en tratamientos futuros”.

En conjunto, estos resultados demuestran efectos antivirales prometedores de ddhCTP en una variedad de flavivirus. Sin embargo, las ARN polimerasas de rinovirus humano y poliovirus, que están en un grupo llamado picornavirus, no eran sensibles a la molécula. Los autores planean investigar las estructuras de polimerasa de estos virus para comprender mejor por qué los flavivirus son sensibles a ddhCTP mientras que los picornavirus probados en este estudio no lo son.

Además, esta investigación también puede ofrecer información sobre cómo los flavivirus pueden desarrollar resistencia a la molécula. “El desarrollo de resistencia a un agente antiviral es siempre un problema -subraya Cameron-. Tener una idea de cómo ocurre la resistencia, o ser capaz de evitar que suceda, será fundamental si esto debe usarse como una terapia de amplio espectro”.

Fuente: europapress.es