Aprovechando las técnicas de inteligencia artificial, investigadores han demostrado que las mutaciones en el llamado AND «basura» pueden causar autismo. El estudio, publicado este lunes en ‘Nature Genetics’, vinculó funcionalmente estas mutaciones a dicha enfermedad de desarrollo neurológico.

La investigación fue dirigida por Olga Troyanskaya en colaboración con Robert Darnell. Troyanskaya es subdirectora de Genómica en el Centro de Biología Computacional (CCB, por sus siglas en inglés) del Instituto Flatiron en la ciudad de Nueva York, Estados Unidos, y profesora de Ciencias de la Computación en la Universidad de Princeton, también en Estados Unidos. Darnell es profesor de Biología del Cáncer en la Universidad Rockefeller e investigador en el Instituto Médico Howard Hughes, también en Estados Unidos.

Su equipo utilizó el aprendizaje automático para analizar los genomas completos de 1.790 personas con autismo y sus padres y hermanos no afectados. Estas personas no presentaban antecedentes familiares de autismo, lo que significa que las causas genéticas de su afección probablemente fueron mutaciones espontáneas en lugar de mutaciones hereditarias.

El análisis predijo las ramificaciones de mutaciones genéticas en partes del genoma que no codifican proteínas, regiones a menudo mal caracterizadas como ADN «basura». El número de casos de autismo vinculados a las mutaciones no codificantes fue comparable al número de casos asociados a mutaciones codificantes de proteínas que deshabilitan la función del gen.

Las implicaciones del trabajo se extienden más allá del autismo, dice Troyanskaya. «Esta es la primera demostración clara de mutaciones no hereditarias y no codificantes que causan enfermedades o trastornos humanos complejos», subraya.

Los científicos pueden aplicar las mismas técnicas utilizadas en este trabajo para explorar el papel que desempeñan las mutaciones no codificantes en enfermedades como el cáncer y las patologías cardiacas, dice el coautor del estudio Jian Zhou, de CCB y Princeton. «Esto permite una nueva perspectiva sobre la causa no solo del autismo, sino de muchas enfermedades humanas», añade.

Solo entre el 1 y el 2 por ciento del genoma humano está formado por genes que codifican los planos para producir proteínas. Esas proteínas realizan tareas en todo el cuerpo, como la regulación de los niveles de azúcar en la sangre, la lucha contra las infecciones y el envío de comunicaciones entre las células. Sin embargo, el otro 98 por ciento de nuestro genoma no tiene peso muerto genético. Las regiones no codificantes ayudan a regular cuándo y dónde producen proteínas los genes.

El 30 por ciento de los casos, por mutaciones en regiones codificantes de proteínas

Las mutaciones en las regiones codificantes de proteínas representan como máximo el 30 por ciento de los casos de autismo en personas sin antecedentes familiares de autismo. La evidencia sugiere que las mutaciones que causan el autismo también deben ocurrir en otras partes del genoma.

Descubrir qué mutaciones no codificantes pueden provocar el autismo es complicado. Un solo individuo puede tener docenas de mutaciones no codificantes, la mayoría de las cuales serán únicas para el individuo. Esto hace que el enfoque tradicional de identificación de mutaciones comunes entre las poblaciones afectadas no sea viable. Troyanskaya y sus colegas tomaron un nuevo enfoque: entrenaron un modelo de aprendizaje automático para predecir cómo una secuencia dada afectaría a la expresión génica.

«Este es un cambio en el pensamiento acerca de los estudios genéticos que estamos introduciendo con este análisis», dice Chandra Theesfeld, científica investigadora en el laboratorio de Troyanskaya en Princeton. «Además de los científicos que estudian mutaciones genéticas compartidas en grandes grupos de individuos, aquí estamos aplicando un conjunto de herramientas inteligentes y sofisticadas que nos dicen qué hará una mutación específica, incluso aquellas que son raras o nunca antes observadas», apunta.

Los investigadores estudiaron las bases genéticas del autismo aplicando el modelo de aprendizaje automático a un tesoro de datos genéticos llamado ‘Simons Simplex Collection’. La Fundación Simons, la organización matriz del Instituto Flatiron, produjo y mantiene el repositorio. La ‘Simons Simplex Collection’ contiene los genomas completos de casi 2.000 ‘cuartetos’ compuestos por un niño con autismo, un hermano no afectado y sus padres no afectados.

Estos cuatri-somas no tenían antecedentes familiares de autismo, lo que significa que las mutaciones no hereditarias probablemente fueron responsables de la afección del niño afectado. Este tipo de mutaciones ocurren espontáneamente en las células de espermatozoides y óvulos, así como en los embriones.

Los investigadores utilizaron su modelo para predecir el impacto de mutaciones no codificadas y no hereditarias en cada niño con autismo. Luego, compararon esas predicciones con los efectos de la misma línea no mutada en el hermano no afectado del niño. «El diseño de la ‘Simons Simplex Collection’ es lo que nos permitió hacer este estudio –señala Zhou–. Los hermanos no afectados son un control incorporado».

Las mutaciones no codificantes en muchos de los niños con autismo alteraron la regulación génica, sugiere el análisis. Además, los resultados plantearon que las mutaciones afectaron a la expresión génica en el cerebro y los genes ya vinculados al autismo, como los responsables de la migración y el desarrollo de las neuronas. «Esto es consistente con cómo el autismo probablemente se manifiesta en el cerebro –dice el coautor del estudio Christopher Park, científico investigador del CCB–. No es solo la cantidad de mutaciones que ocurren, sino el tipo de mutaciones que se producen».

Los investigadores probaron los efectos de algunas de las mutaciones no codificantes en experimentos de laboratorio. Insertaron en las células las mutaciones predichas de alto impacto encontradas en niños con autismo y observaron los cambios resultantes en la expresión génica. Estas modificaciones afirmaron las predicciones del modelo.

Troyanskaya adelanta que ella y sus colegas continuarán mejorando y expandiendo su método. En última instancia, espera que el trabajo mejore la forma en que se utilizan los datos genéticos para diagnosticar y tratar enfermedades y trastornos. «En este momento, el 98 por ciento del genoma generalmente se desecha –dice ella–. Nuestro trabajo permite pensar qué podemos hacer con el 98 por ciento».

Fuente: infosalus