El genoma de la bacteria que causa la tuberculosis (TB) contiene un sistema especial de toxina-antitoxina con una acción espectacular: una vez que se activa la toxina, todas las células bacterianas mueren, deteniendo la enfermedad. Un equipo de investigación internacional co-dirigido por el grupo de Wilmanns en el Laboratorio Europeo de Biología Molecular (EMBL, por sus siglas en inglés), en Hamburgo, Alemania, investigó esta característica prometedora para objetivos terapéuticos y ahora comparten los primeros detalles de alta resolución del sistema en ‘Molecular Cell’.

La TB es una de las diez principales causas de muerte en todo el mundo. En 2017, 10 millones de personas en todo el mundo se enfermaron de tuberculosis y 1,3 millones murieron. ‘Mycobacterium tuberculosis’ es la bacteria que causa la tuberculosis en los seres humanos. Su genoma contiene 80 sistemas llamados toxina-antitoxina (TA): conjuntos de genes estrechamente relacionados que codifican una proteína tóxica y una antitoxina: un antídoto neutralizador de toxinas.

Cuando las bacterias crecen normalmente, la actividad de la toxina se bloquea por la presencia de la antitoxina; pero bajo condiciones de estrés como la falta de nutrientes, las enzimas dedicadas degradan rápidamente las moléculas de antitoxina. Esto activa las proteínas de la toxina en la célula y retrasa el crecimiento de las bacterias, lo que les permite sobrevivir al ambiente estresante.

Un sistema de TA particular tiene un efecto más drástico: en ausencia de la antitoxina, la toxina mata las bacterias. Como este sistema tiene potencial para objetivos terapéuticos, los investigadores de EMBL en Hamburgo, el Instituto de Farmacología y Biología Estructural (IPBS, por sus siglas en inglés) en el Centro Nacional de Investigación Científica (CNRS)/Universidad de Toulouse, en Francia, y el Instituto Crick en Londres, en Reino Unido, se unieron para estudiar este sistema de AT con más detalle.

«Nuestro objetivo era ver la estructura del sistema de asistencia técnica, por lo que podríamos intentar comprenderlo e incluso manipularlo. Era como si estuviéramos trabajando a ciegas antes», dice la directora del proyecto, Annabel Parret, científica del personal de EMBL en el grupo de Wilmanns.

La estructura de alta resolución, resuelta en ocho meses por la primera autora Diana Freire, reveló un sistema grande y compacto con una forma de doble rosquilla. «Parece un diamante y es muy estable», dice el líder del grupo de EMBL Matthias Wilmanns. La estructura se asemeja a las toxinas del cólera y la difteria: enfermedades que causaron epidemias y por las que cientos de miles de personas murieron incluso en los últimos 100 años.

Prolongar la vida útil de los infectados

El conocimiento de la estructura brindó una guía importante para seguir estudiando la bioquímica del sistema, una parte desafiante del proyecto. Al usar un enfoque interdisciplinario, el equipo pudo descubrir los detalles del modo de acción del sistema de AT.

Cuando la toxina se disocia de su antídoto, se activa y comienza a degradar los metabolitos celulares esenciales llamados moléculas NAD +. Esta actividad «suicida» conduce finalmente a la muerte de todas las células bacterianas. Según los autores, es desconcertante por qué las bacterias tienen un sistema suicida de este tipo, pero no hay duda de que tiene el potencial de ser explotado como un objetivo farmacológico.

«Nuestros colaboradores en Toulouse ya pudieron prolongar la vida útil de los ratones infectados con tuberculosis activando la toxina de forma controlada –dice Parret–. Si encontramos moléculas que pueden alterar el sistema de TA, y por lo tanto desencadenan la muerte celular, en los pacientes con TB, sería el medicamento perfecto».

El equipo ahora analizará miles de moléculas pequeñas para ver si tienen esta capacidad; pero la estructura del sistema de asistencia técnica es tan estable que será un gran desafío encontrar un punto de entrada donde puedan entrar para romperlo. Wilmanns concluye: «Pero si tenemos éxito, este podría ser un nuevo enfoque para tratar la TB y otras enfermedades infecciosas».

Fuente: infosalus.com