Descubren un nuevo mecanismo para un antiguo fármaco contra el cáncer

Un nuevo estudio del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) en Estados Unidos ha descubierto que, en el caso de los cánceres de colon y otros cánceres gastrointestinales, el fármaco de quimioterapia conocido como 5-fluorouracilo mata células al interferir en la síntesis de ARN.

Desde la década de 1950, se ha utilizado un 5-fluorouracilo para tratar muchos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de la sangre y los cánceres del tracto digestivo. Los médicos han creído durante mucho tiempo que este fármaco actúa dañando los componentes básicos del ADN. Sin embargo, el descubrimiento del MIT podría tener un efecto significativo en la forma en que los médicos tratan a muchos pacientes con cáncer

Por lo general, el 5-fluorouracilo se administra en combinación con medicamentos de quimioterapia que dañan el ADN, pero el nuevo estudio descubrió que, en el caso del cáncer de colon, esta combinación no logra los efectos sinérgicos que se esperaban. En cambio, la combinación de 5-FU con medicamentos que afectan la síntesis de ARN podría hacerlo más eficaz en pacientes con cánceres gastrointestinales, afirman los investigadores.

«Nuestro trabajo es el estudio más definitivo hasta la fecha que demuestra que la incorporación del fármaco al ARN, que provoca una respuesta de daño del ARN, es responsable de cómo actúa el fármaco en los cánceres gastrointestinales», incide Michael Yaffe, profesor de Ciencias David H. Koch en el MIT, director del Centro de Medicina Oncológica de Precisión del MIT y miembro del Instituto Koch de Investigación Oncológica Integral del MIT.

«Los libros de texto implican los efectos del fármaco en el ADN como el mecanismo en todos los tipos de cáncer, pero nuestros datos muestran que el daño del ARN es lo que realmente importa en los tipos de tumores, como los cánceres gastrointestinales, en los que el fármaco se utiliza clínicamente».

Yaffe, autor principal del nuevo estudio que ha sido publicado en ‘Cell Reports Medicine’, espera planificar ensayos clínicos del 5-fluorouracilo con medicamentos que potenciarían sus efectos dañinos sobre el ARN y matarían las células cancerosas de forma más efectiva.

Los médicos utilizan el 5-fluorouracilo (5-FU) como fármaco de primera línea para el cáncer de colon, recto y páncreas. Generalmente se administra en combinación con oxaliplatino o irinotecán, que dañan el ADN de las células cancerosas. Se pensaba que la combinación era eficaz porque el 5-FU puede alterar la síntesis de nucleótidos del ADN. Sin esos componentes básicos, las células con el ADN dañado no podrían reparar el daño de manera eficiente y sufrirían la muerte celular. El laboratorio de Yaffe, que estudia las vías de señalización celular, quería explorar más a fondo los mecanismos subyacentes de cómo estas combinaciones de medicamentos matan preferentemente las células cancerosas.

Los investigadores comenzaron probando el 5-FU en combinación con oxaliplatino o irinotecán en células de cáncer de colon cultivadas en el laboratorio. Para su sorpresa, descubrieron que no sólo los fármacos no eran sinérgicos, sino que en muchos casos eran menos eficaces para matar las células cancerosas de lo que se esperaría simplemente sumando los efectos del 5-FU o del fármaco que daña el ADN administrado solo.

«Se podría esperar que estas combinaciones causaran una muerte sinérgica de las células cancerosas porque se están dirigiendo a dos aspectos diferentes de un proceso compartido: la descomposición del ADN y la producción de nucleótidos», afirma Yaffe. Karl analizó una docena de líneas celulares de cáncer de colon y no solo los fármacos no eran sinérgicos, sino que en la mayoría de los casos eran antagónicos. Un fármaco parecía estar deshaciendo lo que hacía el otro.

El laboratorio de Yaffe se asoció con Adam Palmer, profesor adjunto de farmacología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte (Estados Unidos), que se especializa en analizar datos de ensayos clínicos. El grupo de investigación de Palmer examinó datos de pacientes con cáncer de colon que habían tomado uno o más de estos medicamentos y demostró que estos no mostraban efectos sinérgicos en la supervivencia de la mayoría de los pacientes. «Esto confirmó que, cuando se administran estas combinaciones a las personas, no siempre es cierto que los medicamentos realmente estén funcionando juntos de manera beneficiosa en un paciente individual», describe Yaffe. «En cambio, parece que un medicamento de la combinación funciona bien para algunos pacientes, mientras que otro medicamento de la combinación funciona bien en otros pacientes. Simplemente, todavía no podemos predecir qué medicamento por sí solo es mejor para qué paciente, por lo que todos reciben la combinación».

Estos resultados llevaron a los investigadores a preguntarse cómo funcionaba el 5-FU, si no era alterando la reparación del ADN. Los estudios en células de levadura y de mamíferos habían demostrado que el fármaco también se incorpora a los nucleótidos del ARN, pero ha habido controversia sobre en qué medida este daño del ARN contribuye a los efectos tóxicos del fármaco sobre las células cancerosas. Dentro de las células, el 5-FU se descompone en dos metabolitos diferentes. Uno de ellos se incorpora a los nucleótidos del ADN y el otro a los nucleótidos del ARN. En estudios realizados con células de cáncer de colon, los investigadores descubrieron que el metabolito que interfiere con el ARN era mucho más eficaz para matar las células de cáncer de colon que el que altera el ADN.

Ese daño del ARN parece afectar principalmente al ARN ribosómico, una molécula que forma parte del ribosoma, un orgánulo celular responsable de ensamblar nuevas proteínas. Si las células no pueden formar nuevos ribosomas, no pueden producir suficientes proteínas para funcionar. Además, la falta de ARN ribosómico intacto hace que las células destruyan un gran conjunto de proteínas que normalmente se unen al ARN para formar nuevos ribosomas funcionales.

Los investigadores están explorando ahora cómo este daño del ARN ribosómico lleva a las células a una muerte celular subprogramada, o apoptosis. Su hipótesis es que la detección de los ARN dañados dentro de las estructuras celulares llamadas lisosomas de alguna manera desencadena una señal apoptótica.

«Mi laboratorio está muy interesado en tratar de entender los eventos de señalización durante la interrupción de la biogénesis de los ribosomas, particularmente en los cánceres gastrointestinales e incluso en algunos cánceres de ovario, que causan la muerte de las células. De alguna manera, deben estar monitoreando el control de calidad de la síntesis de nuevos ribosomas, que de alguna manera está conectada con la maquinaria de la vía de la muerte», comenta Yaffe.

Los hallazgos sugieren que los fármacos que estimulan la producción de ribosomas podrían trabajar junto con el 5-FU para formar una combinación altamente sinérgica. En su estudio, los investigadores demostraron que una molécula que inhibe KDM2A, un supresor de la producción de ribosomas, ayudó a aumentar la tasa de muerte celular en células de cáncer de colon tratadas con 5-FU.

Los hallazgos también dan una posible explicación de por qué la combinación de 5-FU con un fármaco que daña el ADN a menudo hace que ambos fármacos sean menos eficaces. Algunos fármacos que dañan el ADN envían una señal a la célula para que deje de producir nuevos ribosomas, lo que anularía el efecto del 5-FU sobre el ARN. Un enfoque mejor podría ser administrar cada fármaco con unos días de diferencia, lo que daría a los pacientes los beneficios potenciales de cada fármaco, sin que se anulen entre sí.

Fuente: infosalus.com