Las miniproteínas evolutivamente jóvenes son únicas en el ser humano, y los investigadores han descubierto recientemente miles de ellas. Ahora un nuevo estudio describe los orígenes de estas diminutas proteínas y explican que probablemente influyen en importantes procesos celulares, según publican en la revista ‘Molecular Cell’.

Millones de moléculas de señalización, hormonas y otras biomoléculas trabajan en las células y tejidos, con un papel protagonista en muchos de los procesos clave que tienen lugar en el organismo. A pesar de ello, biólogos y médicos han ignorado durante mucho tiempo un tipo concreto de proteínas, suponiendo que, al ser tan pequeñas y encontrarse sólo en primates, eran insignificantes y carecían de función.

Los descubrimientos del profesor Norbert Hübner, del Centro Max Delbrück (Alemania), y del doctor Sebastiaan van Heesch, del Centro Princesa Máxima de Oncología Pediátrica de los Países Bajos, cambiaron esta opinión hace unos años: «Fuimos los primeros en demostrar la existencia de miles de nuevas microproteínas en órganos humanos», afirma Hübner.

En su nuevo artículo, el equipo dirigido por Hübner y van Heesch describe ahora cómo estudiaron sistemáticamente estas miniproteínas y qué aprendieron de ellas. «Pudimos mostrar en qué secuencias del genoma están codificadas las proteínas y cuándo se produjeron mutaciones del ADN en su evolución», explica el doctor Jorge Ruiz-Orera, biólogo evolutivo del laboratorio de Hübner y uno de los tres autores principales del artículo, que trabajan en el Centro Max Delbrück y el Centro Alemán de Investigación Cardiovascular (DZHK).

Los análisis bioinformáticos de genes de Ruiz-Orera revelaron que la mayoría de las microproteínas humanas se desarrollaron millones de años más tarde en el proceso evolutivo que las proteínas de mayor tamaño conocidas actualmente por los científicos.

Sin embargo, la enorme diferencia de edad no parece impedir que las proteínas «hablen» entre sí. «Nuestros experimentos de laboratorio demostraron que las proteínas jóvenes y viejas pueden unirse entre sí y, al hacerlo, posiblemente influirse mutuamente», afirma la autora principal, la doctora Jana Schulz, investigadora del equipo de Hübner y de la DZHK.

Por tanto, sospecha que, contrariamente a lo que se pensaba desde hace tiempo, las microproteínas desempeñan un papel clave en diversas funciones celulares. Las jóvenes proteínas también podrían estar muy implicadas en el desarrollo evolutivo gracias a «innovaciones y adaptaciones» comparativamente rápidas. «Es posible que la evolución sea más dinámica de lo que se pensaba», afirma van Heesch.

Los investigadores se sorprendieron al descubrir que las microproteínas mucho más jóvenes podían interactuar con la generación mucho más antigua. Esta observación provino de experimentos realizados utilizando un método de cribado biotécnico desarrollado en el Centro Max Delbrück en 2017.

En colaboración con el doctor Philipp Mertins y la Plataforma de Proteómica, que el Centro Max Delbrück opera conjuntamente con el Instituto de Salud de Berlín en Charité (BIH), las miniproteínas se sintetizaron en una membrana y luego se incubaron con una solución que contenía la mayoría de las proteínas que se sabe que existen en una célula humana.

A continuación, sofisticados análisis experimentales y asistidos por ordenador permitieron a los investigadores identificar pares de unión individuales. «Si una microproteína se une a otra proteína, no significa necesariamente que vaya a influir en el funcionamiento de la otra proteína o en los procesos en los que interviene –explica Schulz–. Sin embargo, la capacidad de unirse sugiere que las proteínas podrían influirse mutuamente en su funcionamiento».

Los primeros experimentos celulares realizados en el Centro Max Delbrück en colaboración con los profesores Michael Gotthardt y Thomas Willnow confirman esta hipótesis. Esto lleva a Ruiz-Orera a sospechar que las microproteínas «podrían influir en procesos celulares que son millones de años más antiguos que ellas, porque algunas proteínas antiguas estaban presentes en las primeras formas de vida».

«A diferencia de las viejas proteínas conocidas que están codificadas en nuestro genoma, la mayoría de las microproteínas surgieron más o menos «de la nada, es decir, de regiones de ADN que no estaban previamente encargadas de producir proteínas», dice Ruiz-Orera.

Por tanto, las microproteínas no siguieron el camino «convencional» y mucho más fácil de ser copiadas y derivadas de versiones ya existentes. Y como estas pequeñas proteínas sólo surgieron durante la evolución humana, faltan en las células de la mayoría de los demás animales, como ratones, peces y aves. Sin embargo, se ha descubierto que estos animales poseen su propia colección de pequeñas proteínas jóvenes.

Durante su trabajo, los investigadores también descubrieron las proteínas humanas más pequeñas identificadas hasta la fecha. «Encontramos más de 200 proteínas superpequeñas, todas ellas menores de 16 aminoácidos», afirma la doctora Clara Sandmann, tercera autora principal del estudio.

Los aminoácidos son los únicos componentes básicos de las proteínas. Sandmann apunta que esto plantea la cuestión de lo pequeña que puede ser una proteína o, mejor dicho, de lo grande que debe ser para poder funcionar. Normalmente, las proteínas constan de varios cientos de aminoácidos.

Las pequeñas proteínas que ya conocían los científicos se denominan péptidos y funcionan como hormonas o moléculas señal. Se forman cuando se escinden de proteínas precursoras más grandes. «Nuestro trabajo demuestra ahora que los péptidos de un tamaño similar pueden desarrollarse de forma diferente», destaca Sandmann.

Estas proteínas, las más pequeñas entre las pequeñas, también pueden unirse de forma muy específica a proteínas más grandes, pero aún no está claro si pueden convertirse en hormonas o similares: «Aún no sabemos qué hace la mayoría de estas microproteínas en nuestro cuerpo», reconoce. Sin embargo, el estudio proporciona una idea de lo que son capaces de hacer estas moléculas.

«Estos primeros hallazgos abren numerosas posibilidades de investigación», subraya van Heesch. Está claro que las microproteínas son demasiado importantes para que los investigadores sigan ignorándolas.

En este sentido, indica que las comunidades de investigación biomolecular y médica están muy entusiasmadas con estos nuevos hallazgos. Un escenario concebible sería «que estas microproteínas estuvieran implicadas en enfermedades cardiovasculares y cáncer y, por tanto, pudieran utilizarse como nuevas dianas para diagnósticos y terapias», afirma Hübner.

Varias empresas biotecnológicas estadounidenses ya están investigando en esta dirección. Y el equipo responsable del presente trabajo también tiene grandes planes. Su estudio investigó 281 microproteínas, pero el objetivo ahora es ampliar los experimentos para incluir muchas más de las 7.000 microproteínas recientemente catalogadas, con la esperanza de que esto revele muchas funciones aún por descubrir.

Fuente: infosalus.com