Al estudiar a cuatro pacientes con polimicrogiria, el doctor Richard Smith, de la División de Genética y Genómica del Hospital Infantil de Boston (Estados Unidos), ha descubierto el sorprendente papel de un gen ‘bomba’ en la formación temprana del cerebro, según publica en la revista ‘PNAS’.

En la polimicrogiria, la corteza cerebral presenta muchos pliegues pequeños e irregulares (giros) y una desorganización de sus capas. Muchos de los niños afectados presentan un grave retraso en el desarrollo, discapacidades intelectuales y epilepsia, y muchos necesitan utilizar una silla de ruedas. Las mutaciones en varios genes diferentes pueden causar esta condición de “sobreplegado del cerebro”.

En su investigación, Smith ha identificado mutaciones en un gen que le hicieron dudar. Su curiosidad le llevó a investigar el papel de este gen, llamado ATP1A3, en el cerebro en desarrollo. “El ATP1A3 es fundamental para muchos procesos biológicos celulares –explica–. Es uno de los genes más importantes que tenemos en el cerebro”.

ATP1A3 codifica una proteína que forma parte de una bomba celular. Mueve los iones de sodio y potasio a través de la membrana celular, lo que permite a nuestras células mantener diferentes concentraciones de iones cargados a ambos lados, de forma similar a una batería. Esta diferencia permite que las corrientes eléctricas entren o salgan de las células, impulsando los potenciales de acción en las neuronas y otras funciones celulares esenciales.

“Para mí fue muy convincente comprender cómo estas proteínas de la bomba, y el flujo de iones, contribuyen a los mecanismos centrales del desarrollo del cerebro –dice Smith, electrofisiólogo de formación–. Obtuvimos un montón de grandes conocimientos biológicos al estudiar a estos cuatro pacientes”.

Para conocer uándo y dónde se activa la ATP1A3 en el cerebro típico en desarrollo, Smith, junto con el investigador principal Christopher Walsh, y colegas de otros centros, obtuvieron tejidos humanos donados de varios bancos de tejidos de hospitales y del NeuroBiobank de los NIH. Analizaron muestras de dos momentos del desarrollo temprano del cerebro: alrededor de las 20 semanas de gestación, cuando la corteza fetal, inicialmente lisa, comienza a plegarse, y en bebés poco después del nacimiento.

Utilizando la secuenciación de ARN unicelular (DropSeq) en colaboración con la doctora Marta Florio, de la Facultad de Medicina de Harvard, buscaron la expresión (activación) de ATP1A3 en unas 125.000 neuronas individuales de 11 áreas de la corteza prenatal. También analizaron unas 52.000 neuronas de los bebés, tomando muestras de cuatro áreas del córtex.

En general, los niveles de expresión de ATP1A3 eran más altos en el córtex prefrontal en ambos momentos, y más altos en las neuronas más activas y que se disparan con mayor frecuencia en el córtex.

En la corteza fetal, la expresión de ATP1A3 era particularmente alta en la subplaca, una capa que desaparece más tarde en el desarrollo. Se cree que la actividad eléctrica en la subplaca es un centro de señalización que impulsa la formación de sinapsis, la migración de neuronas y otros procesos de desarrollo del cerebro.

“En los bebés, encontramos una mayor expresión del gen en las interneuronas, que son inhibidoras –dice Smith–. Creemos que las mutaciones de ATP1A3 pueden alterar el equilibrio de la excitación y la inhibición en el cerebro, lo que podría contribuir a la epilepsia en otras condiciones relacionadas con ATP1A3”.

El trabajo subraya cómo la investigación de enfermedades raras puede aportar conocimientos fundamentales en biología, en este caso, sobre cómo el cerebro desarrolla su contorno y su patrón de organización. Proporciona un mapa para futuros estudios sobre cómo las mutaciones en ATP1A3 hacen que el cerebro se forme de manera anormal.

“Cuando publicamos esto por primera vez como preimpresión, nos llegó mucha gente con pacientes con fenotipos coincidentes, así que es muy emocionante entender mejor esta enfermedad”, recuerda Smith.

Los hallazgos también pueden informar a los científicos sobre otros trastornos conocidos relacionados con la ATP1A3. Mientras que los pacientes con polimicrogiria tenían mutaciones graves que causaban la pérdida de la función del gen, las mutaciones más leves causan un espectro de enfermedades neurológicas de aparición tardía que incluyen la hemiplejía alternante de la infancia, que causa episodios de parálisis temporal; un trastorno del movimiento conocido como parkinsonismo distónico de aparición rápida; y la esquizofrenia de inicio en la infancia. Estos trastornos de aparición tardía pueden ser más susceptibles de intervención terapéutica.

“La polimicrogiria se encuentra en el extremo de la gravedad, pero creemos que los trastornos relacionados con el ATP1A3 en el “medio” de este espectro podrían tener raíces patogénicas tempranas que posiblemente podrían tratarse antes de que se agraven”, dice Smith, quien añade que si la secuenciación del ADN de los recién nacidos se generaliza, podría ofrecer una oportunidad para tratar los trastornos relacionados con el ATP1A3 antes de que se manifiesten clínicamente.

En cuanto a la polimicrogiria, “una malformación estructural es más difícil de revertir, pero los cerebros infantiles son increíblemente plásticos y capaces de reorganizarse –dice–. Así que si se pudiera disminuir el daño relacionado con la epilepsia desde el primer momento, se podría mejorar la calidad de vida”.

Fuente: infosalus.com