Un equipo de investigadores del MIT, de Harvard y del Hospital General de Massachusetts descubre que la miocarditis es provocada por una respuesta inmune diferente a la antitumoral

Más de cuatro millones de personas son diagnosticadas cada año de cáncer en Europa. Las personas con cáncer constituyen una población vulnerable propensa a desarrollar complicaciones cardiovasculares.

De hecho, un tercio de los pacientes oncológicos sufre cardiotoxicidad por el uso de ciertos tratamientos oncológicos, sobre todo las antraciclinas, el fármaco más frecuentemente utilizado. Pero existen fármacos libres de quimioterapia que también pueden producir cardiotoxicidad. Es el caso de la inmunoterapia.

Algunos pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, un tipo de inmunoterapia contra el cáncer, desarrollan una forma peligrosa de inflamación cardíaca llamada miocarditis.

Un equipo de investigadores dirigidos por médicos y científicos del Instituto Broad del MIT y de Harvard y del Hospital General de Massachusetts (MGH) ha descubierto ahora por qué y cómo sucede esta inflamación.

El equipo detectó cambios en tipos específicos de células inmunitarias y estromales (células madre no hematopoyéticas pluripotenciales con alta capacidad de derivación a diferentes linajes celulares) del corazón que subyacen a la miocarditis e identificó factores en la sangre que pueden indicar si es probable que la miocarditis de un paciente provoque la muerte.

Los resultados, que aparecen publicados hoy en “Nature”, se encuentran entre los primeros hallazgos que surgen del Servicio de Complicaciones Graves de la Inmunoterapia (SIC).

Lanzado en 2017, este es un programa pionero en su tipo en Norteamérica enfocado en mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la comprensión de las complicaciones graves de la inmunoterapia, que pueden afectar a casi todos los sistemas orgánicos.

El equipo se centró en la miocarditis como uno de sus primeros proyectos de investigación porque, a pesar de ser una de las complicaciones más raras de los inhibidores de los puntos de control inmunitarios (ICI), es la más mortal.

Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia de una reacción inmunitaria en el corazón que es distinta de la respuesta inmunitaria en el tumor, lo que sugiere que los tratamientos dirigidos podrían ser capaces de abordar la miocarditis y permitir que los pacientes sigan recibiendo inmunoterapia antitumoral que podría salvarles la vida. Los resultados también destacan posibles dianas terapéuticas que refuerzan la lógica detrás de un ensayo clínico en curso que se inició recientemente en el MGH y que está probando un fármaco para este tipo de inflamación cardíaca.

Aproximadamente el 1% de los pacientes tratados con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ICI) -más de 2.000 personas al año en Estados Unidos- desarrollará miocarditis, y esta cifra aumenta hasta casi el 2% entre los pacientes tratados con determinados fármacos de inmunoterapia en combinación.

La miocarditis provoca episodios cardíacos peligrosos, como arritmia e insuficiencia cardíaca, en el 50% de los casos, y aproximadamente un tercio de los que desarrollan la enfermedad mueren a causa de ella, a pesar de los tratamientos actuales. Además, los tratamientos y las medidas de apoyo que se utilizan para otras formas de miocarditis, como la miocarditis vírica, no funcionan para este tipo.

“No tenemos grandes soluciones ahora para ayudar a estos pacientes, así que intentamos todo para desactivar el sistema inmunológico y revertir la miocarditis, pero ese es un enfoque impreciso que conlleva sus propios riesgos”, afirma en un comunicado la coautora principal del estudio, Alexandra-Chloé Villani , miembro del instituto en Broad, investigadora de la Familia Krantz para la Investigación del Cáncer y del Centro de Inmunología y Enfermedades Inflamatorias en MGH, y profesora adjunta de Medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.

“Nuestros resultados -prosigue- proporcionan una imagen más detallada de lo que está sucediendo en el corazón y sugieren nuevas e intrigantes formas de avanzar para mejorar la atención al paciente”.

“La miocarditis causada por inhibidores de puntos de control inmunitario es un gran obstáculo para nosotros desde el punto de vista clínico”, añade el coautor principal Kerry Reynolds, director clínico de oncología hospitalaria en el MGH, director del Servicio de SIC y profesor adjunto de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard.

“Este estudio -destaca- es un punto de inflexión que allana el camino para descubrir las raíces de estas complicaciones”.

“Este trabajo es un gran paso adelante, ya que necesitamos mejorar nuestra comprensión de esta toxicidad, y esto conducirá a mejores resultados”, dijo el coautor principal Tomas Neilan, profesor asociado de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard y director del Programa de Cardio-Oncología y codirector del Centro de Investigación de Imágenes Cardiovasculares en Mass General.

Cardiotoxicidad

Aproximadamente un tercio de los pacientes con cáncer en Estados Unidos son elegibles para recibir los medicamentos revolucionarios conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), que son parte de la clase de medicamentos de inmunoterapia que quitan los frenos del sistema inmunológico del cuerpo para que pueda combatir el cáncer.

La amenaza de complicaciones graves y el desafío de cómo manejarlas está creciendo a medida que más pacientes se someten a un tratamiento con ICI cada año.

Más de 230.000 pacientes en EE UU fueron tratados con ICI en 2020, y esa cifra probablemente haya aumentado desde entonces, ya que la FDA ha aprobado más de 80 indicaciones para estos medicamentos.

La mayoría de los pacientes que toman uno o más medicamentos ICI desarrollarán al menos una forma de toxicidad y, dependiendo del medicamento administrado, entre el 10% y más del 50% desarrollarán una complicación grave.

Las complicaciones pueden ser difíciles de detener o revertir, incluso si se interrumpe el tratamiento, y los pacientes pueden desarrollar una inflamación de órganos potencialmente mortal después de una sola dosis.

Actualmente, los médicos no cuentan con tratamientos dirigidos efectivos, por lo que a menudo tienen que suspender la terapia antitumoral o administrar grandes cantidades de esteroides, que tienen sus propios efectos secundarios no deseados, como la reducción de la eficacia del tratamiento antitumoral con ICI.

La miocarditis de puntos de control, una de las complicaciones más temidas de la inmunoterapia, es significativamente más peligrosa para los pacientes que la miocarditis por otras causas y no está claro por qué.

En el nuevo estudio, los investigadores recogieron sangre de personas que desarrollaron miocarditis mientras recibían terapia con ICI y que dieron su consentimiento para participar en el estudio, junto con tejido cardíaco y tumoral emparejado de algunos de ellos.

A medida que los pacientes se sometían a procedimientos de diagnóstico, o después de que sucumbieran a la enfermedad, se tomaban muestras y se enviaban rápidamente al laboratorio, donde el equipo de investigación realizó un análisis de secuenciación de ARN de células individuales junto con microscopía, análisis proteómico y secuenciación de receptores de células T para identificar células involucradas en el impulso y mantenimiento de los procesos inflamatorios asociados con la miocarditis.

En el tejido cardíaco de los pacientes, el equipo observó una regulación positiva de las vías moleculares que ayudan a reclutar y retener células inmunitarias implicadas en la inflamación.

También observaron un aumento en la abundancia de varios subconjuntos de células inmunitarias, así como un aumento en la abundancia de ciertos grupos celulares compuestos por células T citotóxicas específicas, células dendríticas convencionales (CDC, células inmunitarias innatas) y fibroblastos inflamatorios que se encontraron juntos en los corazones de pacientes con enfermedad activa.

En la sangre, los investigadores encontraron reducciones en las células dendríticas plasmocitoides (un tipo de célula inmunitaria que se encuentra en los tejidos y estimula las respuestas inmunitarias al presentar antígenos en su superficie a otras células del sistema inmunitario), las CDC y las células del linaje B junto con un mayor número de otros fagocitos mononucleares.

El equipo también analizó el receptor de células T, un complejo proteico único que se une y responde a partículas extrañas conocidas como antígenos. Los receptores de células T abundantes en el tejido cardíaco afectado eran distintos de los observados en los tumores, un resultado que difiere de los hallazgos de otros investigadores que sugerían que las respuestas inmunitarias en el corazón y el tumor de un paciente eran las mismas.

El equipo tampoco encontró evidencia de que los receptores de células T reconocieran la proteína α-miosina, que anteriormente se informó que era un antígeno fundamental que impulsaba la miocarditis de punto de control.

Estos resultados sugieren que los receptores de células T más abundantes en el tejido cardíaco afectado reconocen antígenos indeterminados. En el futuro, los investigadores esperan identificar los antígenos particulares que intervienen en el corazón y el tumor y discernir si son proteínas normales, proteínas tumorales mutadas, partículas extrañas como virus o algo nuevo.

“Como las respuestas en el tumor y en el corazón son diferentes, tenemos la esperanza de que algún día podamos desenredar ambas y tratarlas por separado”, manifiesta el coautor principal Steven Blum, oncólogo del MGH y becario postdoctoral en el laboratorio de Villani.

“Estamos especialmente agradecidos a los pacientes que están dispuestos a participar. En última instancia, es el mayor regalo que un paciente puede dar a la investigación”, añade.

El patrón de subtipos de células T en la sangre también indicó qué individuos tenían más probabilidades de sucumbir a la miocarditis, lo que sugiere que algún día se podría utilizar una medición basada en la sangre para identificar a los pacientes que tienen un mayor riesgo y que deberían ser monitoreados de cerca o evitar la inmunoterapia por completo.

También encontraron células T en la sangre periférica que se originaron en el corazón y se correlacionaron con la gravedad de la enfermedad. Los hallazgos abren la puerta al desarrollo de una prueba de sangre diagnóstica que podría reemplazar las biopsias cardíacas invasivas para pacientes con sospecha de miocarditis.

Al tratar y estudiar las complicaciones en diferentes sistemas orgánicos, los investigadores esperan encontrar mecanismos distintos y compartidos que puedan arrojar luz sobre los eventos adversos que afectan a diversas partes del cuerpo en estos pacientes, a menudo de manera simultánea.

“Es importante recordar que los fármacos de inmunoterapia son medicamentos milagrosos que salvan vidas y los pacientes no deben tenerles miedo”, incide Villani.

“Solo tenemos que hacer que funcionen mejor para que podamos maximizar su beneficio como tratamiento antitumoral y minimizar el riesgo de efectos adversos”, añade.

Fuente: larazon.es