Las personas con mutación CCR5-Delta32 son resistentes de forma natural al VIH

Un nuevo estudio de la Facultad de Medicina Lewis Katz de la Universidad de Temple y del Centro Médico de la Universidad de Nebraska (UNMC), en Estados Unidos, muestra que una terapia de edición genética dirigida a dos objetivos –el VIH-1 y el CCR5, el correceptor que ayuda al virus a introducirse en las células– puede eliminar eficazmente la infección por VIH.

El estudio, publicado en línea en la revista ‘The Proceedings of the National Academy of Sciences’ (PNAS), es el primero que combina una estrategia dual de edición genética con fármacos antirretrovirales para curar a animales del VIH-1.

“La idea de combinar la escisión del ADN del VIH-1 con la inactivación del CCR5 mediante la tecnología de edición de genes se basa en las observaciones de las curas notificadas en pacientes humanos con VIH”, explica Kamel Khalili, Doctor y Catedrático Laura H. Carnell del Departamento de Microbiología, Inmunología e Inflamación, Director del Centro de Neurovirología y Edición Genética y Director del Centro Integral de NeuroSIDA de la Facultad de Medicina Lewis Katz.

“En los pocos casos de curación del VIH en humanos, los pacientes se sometieron a un trasplante de médula ósea por leucemia, y las células del donante que se utilizaron portaban mutaciones CCR5 inactivadoras”, añade.

“Somos verdaderos socios, y lo que hemos conseguido aquí es realmente espectacular –destaca el doctor Howard E. Gendelman, catedrático y director del Departamento de Farmacología y Neurociencia Experimental del UNMC–. El equipo del doctor Khalili generó las construcciones esenciales de edición genética, y luego aplicamos esas construcciones en nuestro modelo de ratón LASER-ART en Nebraska, averiguando cuándo administrar la terapia de edición genética y llevando a cabo análisis para maximizar la escisión del VIH-1, la inactivación de CCR5 y la supresión del crecimiento viral”.

En trabajos anteriores, Khalili y Gendelman y sus respectivos equipos demostraron que el VIH puede eliminarse de los genomas de ratones vivos infectados por el VIH, lo que conduce a la curación de algunos animales.

Para esta investigación, Khalili y su coinvestigador, el doctor Rafal Kaminski, profesor adjunto del Centro de Neurovirología y Edición Genética de la Facultad de Medicina Katz, combinaron su experiencia en la tecnología de edición genética CRISPR para atacar al VIH-1 con una estrategia terapéutica conocida como terapia antirretroviral (TAR) de acción prolongada y liberación lenta (LASER), desarrollada conjuntamente por el Gendelman y el doctor Benson Edagwa, profesor adjunto de Farmacología del UNMC.

La terapia antirretroviral LASER mantiene la replicación del VIH en niveles bajos durante largos periodos de tiempo, lo que reduce la frecuencia de administración de la terapia antirretroviral.

A pesar de ser capaces de eliminar el VIH en los ratones LASER-ART, los investigadores descubrieron que el VIH podía volver a emerger de los reservorios tisulares y causar una infección de rebote. Este efecto es similar al de la infección de rebote en pacientes humanos que han estado tomando TAR pero de repente interrumpen o sufren una interrupción del tratamiento.

El VIH integra su ADN en el genoma de las células huésped, puede permanecer latente en los reservorios tisulares durante largos periodos de tiempo, fuera del alcance de los fármacos antirretrovirales. En consecuencia, cuando se interrumpe el tratamiento antirretroviral, la replicación del VIH se renueva, dando lugar al SIDA.

Para prevenir la infección de rebote, el doctor Khalili y sus colegas empezaron a trabajar en la tecnología CRISPR de nueva generación para la escisión del VIH, desarrollando un nuevo sistema dual destinado a eliminar permanentemente el VIH del modelo animal.

“A partir de historias de éxito de pacientes humanos con VIH que se han sometido a un trasplante de médula ósea por leucemia y se han curado del VIH, nuestra hipótesis era que la pérdida del receptor del virus, CCR5, es importante para eliminar permanentemente la infección por VIH”, explica. Desarrollaron un procedimiento sencillo y más práctico para la inactivación del CCR5 que incluye una inoculación intravenosa de la molécula de edición genética CRISPR.

Los experimentos en ratones humanizados LASER-ART llevados a cabo por el equipo del doctor Gendelman demostraron que las construcciones desarrolladas en Temple, cuando se administraban conjuntamente, daban como resultado la supresión viral, la restauración de las células T humanas y la eliminación de la replicación del VIH-1 en el 58 por ciento de los animales infectados. Los resultados respaldan la idea de que el CCR5 desempeña un papel clave en la facilitación de la infección por VIH.

El equipo de Temple también prevé probar pronto la estrategia de edición dual de genes en primates no humanos. Para ello, el doctor Khalili colaborará con Tricia H. Burdo, catedrática y vicepresidenta del Departamento de Microbiología, Inmunología e Inflamación de la Facultad de Medicina Katz, una conocida experta en el uso de modelos de primates no humanos para estudiar el VIH-1, que también es coautora del nuevo estudio.

La doctora Burdo y su equipo están interesados en comprender la implicación del CCR5 en primates infectados por el VIS. Anteriormente, su laboratorio desempeñó un papel clave en la investigación que demostró la eficacia y seguridad de la tecnología basada en CRISPR para eliminar el ADN del VIH de las células de primates.

La nueva estrategia de edición dual de genes CRISPR es muy prometedora para el tratamiento del VIH en humanos. “Se trata de un método sencillo y relativamente barato –asegura Khalili–. El tipo de trasplante de médula ósea que ha logrado la curación en humanos está reservado a pacientes que también padecen leucemia. Requiere múltiples rondas de radiación y no es aplicable en regiones con recursos limitados, donde la infección por VIH suele ser más frecuente”.

“Curar el VIH es el gran objetivo –añade Gendelman–. A través de nuestra colaboración continua, Temple y UNMC han llevado a cabo una investigación significativa que, en última instancia, podría repercutir en la vida de muchas personas”.

Fuente: infosalus.com