Un equipo internacional de investigadores ha descubierto mecanismos evolutivos convergentes compartidos por las variantes de COVID-19, que les permiten superar las barreras del sistema inmunitario adaptativo e innato a pesar de la vacunación, según publican en línea en la revista ‘Cell’.

Los investigadores llevaron a cabo un estudio comparativo sistemático sin precedentes utilizando las variantes COVID-19 más infecciosas, como Alpha, Beta, Gamma, Delta y Omicron, para identificar mutaciones víricas específicas responsables del secuestro de una vía común del huésped, lo que conduce a una mayor transmisibilidad, infectividad y supervivencia.

En concreto, descubrieron una convergencia en la potente supresión de genes estimulados por interferón a través de varias proteínas víricas, entre ellas Orf6 y Orf9b, que actúan como proteínas antagonistas de la inmunidad innata capaces de bloquear la respuesta inmunitaria innata del huésped.

El estudio, dirigido por los laboratorios del doctor Nevan Krogan, director del Instituto de Biociencias Cuantitativas (QBI) de la Facultad de Farmacia de la UC San Francisco (Estados Unidos) e investigador principal de los Institutos Gladstone, fue un esfuerzo de colaboración en el que participaron 16 instituciones de seis países, entre ellas el University College de Londres (UCL) en Reino Unido, y el Icahn Mount Sinai.

«Desgraciadamente, seguimos viendo nuevas mutaciones y cepas del SARS-CoV-2 a pesar de las innovaciones en las nuevas vacunas –explica Krogan, fundador del Grupo de Investigación sobre Coronavirus del QBI (QCRG)–. Evaluamos cada una de las variantes víricas de forma aislada y descubrimos que existía un mecanismo común en el que intervenían varias proteínas víricas, entre ellas Orf6 y Orf9b, que suprimía potentemente la inmunidad innata».

«Este hallazgo es coherente con nuestra investigación de las primeras variantes del SARS-CoV-2, en las que ciertas proteínas víricas se expresaban en gran medida en las células infectadas, lo que ayudaba al virus a infectar nuestras células –explica–. Con nuestra investigación adicional sobre las variantes del SARS-CoV-2, ahora vemos esto como un hallazgo crucial que, si se ataca eficazmente, podría convertirse en una vulnerabilidad significativa para este virus, lo que también tiene importantes implicaciones para la gestión de futuras pandemias».

En un segundo artículo, publicado en la revista ‘Cell Host & Microbe’, los investigadores detallan aún más el papel de Orf6 en la subversión de importantes vías implicadas en la respuesta antiviral del huésped.

«En este estudio descubrimos que Orf6 es un importante antagonista de la inmunidad innata frente al SARS-CoV-2 al interferir selectivamente en el tráfico nucleocitoplasmático mediante interacciones directas con el complejo del poro nuclear –subraya Lisa Miorin, doctora y profesora adjunta del Departamento de Microbiología del Mount Sinai–. Demostramos que la ausencia de ORF6, o la introducción de mutaciones de pérdida de función de ORF6, influye significativamente en las respuestas antivirales del huésped dando lugar a la atenuación del SARS-CoV-2 en modelos animales».

Por su parte, Adolfo García-Sastre, Catedrático de Medicina, Microbiología y Patología, Medicina Molecular y Celular y Director del Instituto de Salud Global y Patógenos Emergentes del Mount Sinai, resalta que «estas observaciones proporcionan una nueva forma potencial de abordar las pandemias víricas dirigiéndose a una vía común que el virus utiliza para la infectividad, un enfoque diferente de las vacunas que se crean para dirigirse a proteínas Spike mutadas dentro de variantes individuales».

«Al investigar la capacidad de la variante para suprimir la respuesta inmunitaria del huésped, hemos descubierto lo que parece ser un mecanismo que utilizan los virus y que puede explotarse», resalta.

Mehdi Bouhaddou, doctor y profesor adjunto del Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), que contribuyó a la investigación durante su anterior beca posdoctoral en la UCSF, indica que, «de forma similar a los regímenes de tratamiento para el VIH, creemos que el enfoque futuro para gestionar las pandemias requerirá un cóctel de combinación de fármacos».

Según apunta, «en este caso, podría incluir una combinación de vacunas e innovaciones antivirales contra el virus. En concreto, los enfoques terapéuticos combinados para atacar la respuesta inmunitaria adaptativa (por ejemplo, vacunas, tratamientos con anticuerpos) y otro que inhiba las proteínas antagonistas inmunitarias innatas virales (por ejemplo, Orf6 y Orf9b) o que active la respuesta inmunitaria innata, podrían ser los más eficaces. Quizá con este enfoque podamos adelantarnos a los virus antes de que alcancen niveles pandémicos», adelanta.

Para comprender el efecto de las mutaciones víricas en la replicación del virus y las respuestas celulares, los investigadores estudiaron sistemáticamente las cinco variantes del SARS-CoV-2 de interés durante la infección en células epiteliales de las vías respiratorias humanas.

Su análisis identificó vías celulares que se modulan de forma similar en todas las variantes durante la infección y representan posibles dianas para antivirales pancoronavirales.

Observaron que la mayoría de las variantes mejoran su capacidad para inhibir la respuesta inmunitaria innata del huésped, lo que probablemente contribuyó a la dominancia de la variante al mejorar la transmisión.

Razonan que esto refleja una fuerte selección impuesta por el sistema inmunitario innato humano sobre el virus, cuyo ancestro probablemente se adaptó para evadir la inmunidad innata en una especie no humana.

Los investigadores concluyen que una de las principales fuerzas que determinan las adaptaciones del virus SARS-CoV-2 al huésped está relacionada con la evasión de las respuestas innatas y adaptativas, un hallazgo que también se ha demostrado en la investigación sobre la evasión de las respuestas inmunitarias innatas en el VIH.

Fuente: infosalus.com