Dra. Laura A. Palomares, M. en C. Esmeralda Cuevas Juárez y Dr. Constantino López Macías

La Dra. Laura A. Palomares es investigadora del Departamento de Medicina Molecular y Bioprocesos del IBt-UNAM. Esmeralda Cuevas Juárez es estudiante de doctorado en el mismo laboratorio. El Dr. Constantino López Macías desarrolla su trabajo de investigación en la Unidad de Investigación Médica en Inmunoquímica (UIMIQ), del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI del IMSS.

La influenza llamada comúnmente gripe, afecta al tracto respiratorio y es causada por los virus de influenza (Tipos A, B, C y D). Los virus tipo A y B causan epidemias estacionales en la población principalmente en invierno, el tipo C provoca infección leve y poco frecuente en jóvenes, y el tipo D afecta principalmente al ganado. Las personas con influenza pueden presentar fiebre o febrícula con escalofríos, dolor de garganta, tos, nariz tapada, dolores musculares y corporales, dolor de cabeza y cansancio; menos frecuentes son vómitos y diarrea. La mayoría de las personas enfermas se recuperan después de unos días, pero algunas desarrollan complicaciones como la neumonía, que pueden causar la muerte. La gripe común puede ser originada también por otros virus respiratorios, pero el virus influenza es el más letal.

La influenza se transmite principalmente por vía área, es decir mediante aerosoles procedentes de las vías respiratorias (estornudos) y por superficies contaminadas, incluyendo el contacto de persona a persona; por ello, cubrirse la boca al estornudar y lavarse las manos antes de consumir alimentos es una buena práctica para evitar contagios.

Los virus influenza causan miles de infecciones principalmente en la época de invierno. Las temperaturas bajas favorecen la multiplicación del virus en la nariz y garganta. Los brotes anuales ocasionan de 3 a 5 millones de casos graves y de 250,000 a 500,000 muertes. En el 2018, se reportaron en México 5,775 casos de influenza. La tasa de ataque anual de influenza en el mundo es del 5 al 10% en los adultos y del 20 al 30% en los niños.

¿Qué sabemos del virus de la influenza?

El virus influenza contiene en su superficie dos proteínas indispensables para su función, la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N) (Figura 1). Existen 18 subtipos diferentes de hemaglutinina (H1 hasta H18) y 11 subtipos diferentes de neuraminidasa (N1 hasta N11); la combinación de estas proteínas da lugar a los diferentes subtipos del virus. Los virus influenza tipo A que se detectan actualmente en la población son A(H1N1) y A(H3N2). Estos virus también infectan a porcinos y otros animales, por lo que su vigilancia es muy importante para monitorear la posible aparición de nuevas combinaciones. Los virus de la influenza tipo B no se dividen en subtipos, los que circulan actualmente son las cepas B/Yamagata y B/Victoria.

Los virus de la influenza cambian (mutan) rápidamente, a través de dos procesos: 1) la deriva antigénica, que se debe a mutaciones que ocurren en el genoma viral, y resultan en la aparición de nuevas variantes y 2) el cambio antigénico, éste ocurre cuando dos virus de influenza diferentes infectan una misma célula, entonces, los segmentos del genoma son distribuidos aleatoriamente generando nuevos virus. Estas nuevas combinaciones son los que causan las pandemias (brote mundial de un nuevo virus de influenza tipo A) ya que nuestro sistema inmune no los había encontrado anteriormente, por lo que nuestro cuerpo es altamente susceptible a la infección.

Las pandemias del siglo XX y XXI de mayor relevancia en salud pública debido a su letalidad son: la “Gripe Española” en 1918 (Virus H1N1), que provocó alrededor de 40 millones de muertes; la de 1957 en Asia (virus H2N2) y la de 1968 en Hong Kong (virus H3N2). La primera pandemia del siglo XXI fue causada por el virus A (H1N1pdm09), tuvo a México como epicentro en el año 2009 y generó hasta el primer trimestre de 2010, más de un millón de enfermos en el mundo y 75 mil en México, con una tasa de mortalidad del 1.66%.

En el caso de los virus que provocan influenza estacional, los grupos de riesgo suelen ser niños menores de 5 años y personas mayores de 65, mientras que algunos virus pandémicos, como A(H1N1)2009 y A (H5N2), presentan una predisposición por los de 30-40 años. Entre más jóvenes sean los grupos afectados, mayor la cantidad de “años de vida perdida” (un índice que calcula cuantos años “ya no vivió” una persona de acuerdo con la expectativa de vida, multiplicado por el número de personas fallecidas). Así, en 1918 se perdieron alrededor de 63,718,000 años de vida (av), en 1957, 2,698,000 av, y en 2009 se calculó que en los Estados Unidos se perdieron de 334,000 a 1,973,000 av, lo que muestra el fuerte impacto social de esta pandemia.

Es por esto que debemos vacunarnos cada año con las nuevas cepas que circulan en el planeta y que son identificadas por la Organización Mundial de la Salud. De esta manera producimos anticuerpos contra estas nuevas cepas. A diferencia de otros virus, como el de la viruela o el de la poliomielitis, el virus de la influenza tiene un importante reservorio natural en las aves, por lo que no es posible erradicarlo del planeta. El tratamiento para la infección por influenza incluye el uso de los antivirales oseltamivir® y zanamivir®, que inhiben la actividad de la neuraminidasa; sin embargo, el uso indiscriminado y sin supervisión médica de los antivirales resulta en la selección de cepas resistentes. Por todo lo anterior, la vacunación es una de las estrategias más importantes para la prevención de esta enfermedad.

Las vacunas contra influenza Las vacunas disponibles en el mercado se producen utilizando huevos embrionados de pollo para producir virus que posteriormente son inactivados. Su constitución incluye cepas del virus de influenza tipo A, H1 y H3, y a dos subtipos del virus tipo B. Estas vacunas pueden proteger de manera efectiva contra las cepas virales con las que son fabricadas; desafortunadamente, el virus muta durante su propagación en el huevo, por lo que frecuentemente la cepa producida es diferente a la que había sido seleccionada para fabricar la vacuna. En 2014–2015, la efectividad de la vacuna fue de 19% en los Estados Unidos, debido a que el virus circulante era diferente al utilizado en la preparación de la vacuna. En 2017–2018 se presentó el brote más severo desde la pandemia de 2009, debido a que la efectividad de la vacuna bajó un 25% contra la cepa circulante. Otros inconvenientes del uso de la tecnología tradicional para la fabricación de vacunas contra influenza son la necesidad de manejar virus vivos patógenos, el largo tiempo necesario para el aislamiento, adaptación y producción de la vacuna, el bajo rendimiento de virus por huevo, la imposibilidad de fabricar vacunas contra cepas altamente patógenas, ya que matan al embrión antes de producir adecuadas cantidades de virus, y la posible limitación de huevos libres de patógenos estándar, en caso de un brote de influenza aviar. Es por esto que es necesario desarrollar nuevas tecnologías para la producción de vacunas más seguras y eficientes.

Una alternativa es el uso de vacunas recombinantes, como las vacunas de hepatitis B y virus de papiloma humano que ya están en el mercado desde el siglo pasado. En 2014 se aprobó por la Administración de Alimentos y Medicamentos en Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) la primera vacuna recombinante contra influenza, que fue aprobada en México en 2015. Se ha demostrado que esta vacuna es más eficiente en personas mayores de 50 años que la vacuna tradicional fabricada en embriones de pollo. Con la tecnología del ADN recombinante sólo se necesita la secuencia de la hemaglutinina o de otra proteína viral para producir la vacuna. No es necesario el manejo de los virus patógenos. Adicionalmente, el tiempo de producción de la vacuna es mucho más corto. Esto es especialmente importante para la producción de vacunas contra virus pandémicos, pues en caso de emergencia, la nueva vacuna puede estar en el mercado en un mes; en comparación con los varios meses que fueron necesarios en el 2009 para la producción de la vacuna tradicional. Con esta tecnología, es posible fabricar vacunas contra virus de alta patogenicidad para aves, por lo que su relevancia es extrapolable al campo veterinario. Debe considerarse que el manejo de las enfermedades infecciosas debe hacerse en conjunto con los reservorios animales, utilizando un enfoque de “una sola salud”, la animal y la humana.

En nuestro país, diversos grupos de investigación han desarrollado importantes avances en la búsqueda de una vacuna que pueda hacer frente al problema de la variabilidad del virus. El grupo de investigación del Dr. López Macías, en colaboración con la Universidad de Laval en Quebec Canadá, desarrolló un candidato de vacuna utilizando un fragmento de la proteína M2, que se encuentra presente en todos los virus de influenza A, para una vacuna “universal”.

Adicionalmente, para enfrentar la pandemia del 2009 y la carencia de vacuna en México, el mismo grupo, en colaboración con la compañía AVIMEX realizó en México un estudio clínico de fase 2 con una vacuna recombinante basada en partículas pseudovirales o partículas parecidas al virus (VLPs, de sus siglas en inglés Virus Like Particles), producida por la compañía NOVAVAX en Estados Unidos. Las VLPs no contienen ARN y por lo tanto no son infecciosas. La vacuna de VLPs que se probó en México fue hecha con los antígenos H, N y M1 del virus A H1N1, fue aplicada a 4,550 personas y los resultados mostraron que esta vacuna fue segura, bien tolerada y altamente inmunogénica con una sola dosis; además de inducir protección de larga duración. Otras vacunas, están siendo desarrolladas por varios grupos en el mundo, con especial énfasis en encontrar vacunas universales que eviten la necesidad de vacunarnos cada año.

Impacto de la influenza en la sociedad y en la salud pública

La influenza sigue siendo un enorme reto de salud pública a nivel mundial, por lo que es de suma importancia sustituir la tecnología de producción de vacunas contra influenza actual, por tecnologías más eficientes. Igualmente, es necesario el desarrollo de nuevas vacunas que permitan enfrentar los brotes epidémicos y pandémicos de manera más rápida y efectiva y evitar la pérdida de la gran cantidad de años de vida y afectación a la salud de la población que provoca la influenza. Es importante considerar que el uso indiscriminado de antivirales resulta en la rápida aparición de cepas de influenza resistentes, lo que dificulta el tratamiento de pacientes infectados, en particular de los sectores de mayor riesgo, como son los niños y ancianos. Es por esto que la vacunación debe ser la medida de prevención más importante.

Fuente: Revista Biotecnología en Movimiento