Los investigadores descubren una causa de la resistencia a la leptina y cómo revertirla

Cerca de mil millones de personas tienen obesidad en el mundo y, aunque una compleja interacción entre genes, dieta y entorno contribuye a ello, lo cierto es que, según los expertos, el 90 % de los casos tienen algo en común: resistencia a la hormona leptina.

Los científicos explican que en las personas delgadas, las células grasas producen esta hormona, que suprime el apetito. Pero en la mayoría de las personas obesas, esta señal no se registra. Esto se sabe desde 1994 cuando el laboratorio de Jeffrey M. Friedman en la Universidad Rockefeller clonó el gen de la leptina sien embargo, sigue siendo un misterio el por qué sucede.

Ahora investigadores del Laboratorio de Genética Molecular de Friedman entre los que se encuentran Bowen Tan y Kristina Hedbacker han descubierto un mecanismo neuronal implicado en la resistencia a la leptina y, fundamentalmente, una forma de revertirla en ratones utilizando un fármaco bien conocido.

Como describen los investigadores en un nuevo artículo publicado en Cell Metabolism, el fármaco rapamicina restaura la sensibilidad a la leptina en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que conduce a una pérdida significativa de grasa con efectos mínimos en los músculos.

«Antes de nuestra investigación, se desconocía la causa de la obesidad en ratones obesos inducidos por la dieta, lo que dejaba un vacío crítico en nuestra comprensión de cómo se desarrolla la resistencia a la leptina y cómo se puede revertir», dice Tan, coautor principal y estudiante de posgrado en el laboratorio de Friedman.

«Aunque Jeff Friedman descubrió esta potente hormona en 1994, no se ha descubierto todo su potencial para ayudar a las personas a perder peso porque la mayoría de los pacientes obesos han desarrollado resistencia a la leptina», afirma el coautor principal Hedbacker, especialista en investigación del HHMI y miembro del laboratorio de Friedman. «Es realmente emocionante pensar que puede haber formas de abordar esto».

Circuito de la leptina

Mucho antes de que la agricultura vegetal y la domesticación de animales proporcionaran un acceso más fiable a los nutrientes, los seres humanos se enfrentaban rutinariamente a la inanición. Fue entonces cuando evolucionó el circuito de la leptina. Las neuronas del hipotálamo (el regulador del equilibrio energético del cerebro) captan las señales de saciedad de la grasa, que secreta leptina; una cantidad elevada de la hormona indica que hay suficientes reservas de grasa y que el tanque de energía está lleno, mientras que un nivel bajo de leptina indica que el cuerpo está funcionando con los tanques llenos.

Nuestro cerebro conserva este sistema para regular el consumo de alimentos, incluso cuando las condiciones que lo rodean han cambiado drásticamente, y ahora más personas que nunca tienen acceso a alimentos ricos en calorías. Los datos sugieren que, a medida que se aumenta de peso y los niveles de leptina aumentan continuamente, el cerebro deja de responder gradualmente a la leptina.

«Este fenómeno es análogo a la resistencia a la insulina, que es la causa más común de diabetes y una afección que se desarrolla con el tiempo, debido, en parte, a los niveles crónicamente elevados de insulina», afirma Hedbacker. «De manera similar, la mayoría de las personas obesas tienen niveles elevados de leptina, pero la recepción de la señalización de leptina está bloqueada. Esto hace que sea muy difícil perder peso, porque el cerebro no recibe la señal adecuada de cuánta grasa está almacenada».

Con esto en mente, Tan y Hedbacker se propusieron identificar biomarcadores en el 10 % de los pacientes con obesidad que son sensibles a la leptina y podrían beneficiarse potencialmente del tratamiento con leptina. Analizaron ratones tanto sensibles como resistentes a la leptina.

Lo que descubrieron los llevó por un camino inesperado. Descubrieron que en los ratones resistentes a la leptina, los niveles de dos aminoácidos esenciales están desregulados en respuesta a la leptina. Estos dos aminoácidos, metionina y leucina, son activadores conocidos de una molécula de señalización llamada mTOR (abreviatura de «diana de rapamicina en mamíferos»). Los animales sensibles a la leptina no mostraron tal desregulación.

«Con esto como punto de partida, descubrimos que mTOR es hiperactivo en regiones cerebrales y tipos de células específicos en animales obesos», afirma Tan.

Pérdida de peso

Para investigar más a fondo, los investigadores probaron los efectos de la rapamicina, un inhibidor de mTOR, en cuatro grupos de ratones: ratones sensibles a la leptina alimentados con una dieta baja en calorías, imitando a las personas que se mantienen delgadas; ratones alimentados con una dieta alta en grasas que desarrollaron resistencia a la leptina, similar a las personas que desarrollan obesidad; y dos grupos de ratones obesos que tenían deficiencia de leptina pero respondían a la hormona. Estos ratones fueron alimentados con la dieta baja en calorías o con la dieta alta en grasas.

Los resultados fueron sorprendentes: «Los ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas y tratados con el inhibidor de mTOR rapamicina perdieron cantidades significativas de peso, lo que, de manera similar al tratamiento con leptina en animales sensibles a la leptina, se debió principalmente a una disminución en la cantidad de tejido adiposo», dice Tan.

La pérdida de masa grasa sin masa muscular es característica del tratamiento con leptina, pero es poco habitual en la pérdida de peso en general. Por ejemplo, la pérdida de peso lograda mediante dieta o tratamiento con medicamentos antiobesidad altamente efectivos como Ozempic conduce a una pérdida significativa tanto de grasa como de músculo.

Luego investigaron qué tipos de células del cerebro eran el objetivo de la rapamicina, centrándose en una docena de tipos de células del hipotálamo, donde se sabe que actúa la leptina. Utilizando la secuenciación de células individuales, Tan descubrió que el tratamiento con rapamicina ejercía efectos significativos sobre las neuronas del hipotálamo que expresan un gen conocido como POMC. Se sabe que estas neuronas median los efectos de reducción de peso de la leptina.

«Descubrimos que la rapamicina redujo mTOR en las neuronas POMC y restauró su receptividad, esencialmente resensibilizando a los animales a la leptina y provocando una disminución del tamaño de los depósitos de grasa en relación con la masa muscular», afirma Hedbacker.

También se sabe que los defectos en las neuronas que expresan POMC causan resistencia a la leptina y obesidad, señala Friedman, y agrega: «Fue satisfactorio descubrir que una forma adquirida de resistencia a la leptina ataca esta misma vía».

Al demostrar que es posible restablecer la señalización de la leptina, los hallazgos podrían conducir potencialmente a nuevos tratamientos para la obesidad. Las futuras investigaciones en el laboratorio de Friedman explorarán por qué una dieta rica en grasas eleva la señalización de mTOR en el cerebro. El laboratorio también intentará desarrollar medios para inhibir mTOR específicamente en las neuronas POMC para evitar los posibles efectos secundarios del uso sistémico de rapamicina, que está vinculado a la intolerancia a la glucosa y potencialmente a la diabetes.

Fuente: eldebate.com