Los linfocitos B son prolíficos productores de anticuerpos, pero, por primera vez, los científicos los han modificado para que fabriquen otras proteínas con el fin de contrarrestar una grave enfermedad genética

Los linfocitos B nos ayudan a prevenir las enfermedades. Su función es fabricar anticuerpos, proteínas del sistema inmunitario que combaten los virus y otros invasores extraños. Y la verdad es que fabrican muchos anticuerpos, miles de ellos cada segundo. Pero, ¿qué pasaría si estas fábricas de anticuerpos pudieran aprovecharse para hacer otras cosas que el cuerpo necesita?

Esa es la idea que subyace en un ensayo lanzado por la empresa de biotecnología Immusoft, con sede en Seattle, Washington, en Estados Unidos. La empresa anunció hoy que sus científicos han programado genéticamente los linfocitos B de un paciente y los han devuelto a su organismo para tratar una enfermedad. Es la primera vez que se prueban células B modificadas genéticamente en una persona.

El paciente padece un trastorno genético conocido como mucopolisacaridosis tipo I, o MPS I. Su organismo no produce una enzima esencial que ayuda a descomponer los azúcares de cadena larga en el interior de las células. Sin esta enzima, estos azúcares se acumulan en los ojos, en el corazón, en los huesos y en otros lugares.

Los efectos son mortales. Los pacientes tienen los ojos nublados, problemas respiratorios, cognitivos y agrandamiento de los órganos. Los que padecen la forma más grave de la enfermedad mueren en la infancia. Otros pueden vivir hasta los veinte o treinta años.

Hackeando linfocitos

Actualmente se trata a los pacientes con infusiones semanales de la enzima de la que carece su organismo. La terapia debe administrarse durante toda la vida del paciente. Normalmente, un gen llamado «IDUA» proporciona las instrucciones para fabricar esta enzima, pero las personas con MPS I tienen una mutación en este gen. El objetivo de Immusoft es anular este problema haciendo que los linfocitos B produzcan la enzima en su lugar. Los linfocitos B atrajeron la atención de Immusoft por su capacidad de bombear gran cantidad de proteínas. Si los linfocitos B de una persona pudieran proporcionar un suministro continuo de esta enzima, podría eliminarse la necesidad de infusiones periódicas.

Sean Ainsworth, CEO de Immusoft, asegura que el primer paciente se encuentra bien tras recibir la terapia experimental a mediados de noviembre. «De momento, todo va bien».

Los investigadores de la empresa recogieron las células B del paciente mediante una máquina que extrae sangre, separa un componente concreto y devuelve el resto a la circulación. En el organismo hay miles de millones de células B; Immusoft solo utiliza una parte. «El cuerpo se regenera constantemente y produce nuevas células B», explica Ainsworth.

Seleccionar, cortar y pegar

Para conseguir que los linfocitos B produjeran la enzima que les faltaba, además de anticuerpos, los científicos tuvieron que añadirles nuevas instrucciones genéticas en el laboratorio. Empaquetaron dichas instrucciones en un “transposón”, una secuencia de ADN que puede integrarse de forma natural en el genoma de una célula mediante un mecanismo de cortar y pegar.

Varias terapias disponibles comercialmente implican la ingeniería genética de las células de un paciente fuera del cuerpo para tratar la enfermedad. Un tratamiento recientemente aprobado para la anemia falciforme usa CRISPR para editar las células madre hematopoyéticas del paciente. Y un tipo de «fármaco vivo» conocido como terapia celular CAR-T potencia las células T del paciente contra el cáncer. Ninguna de las terapias actuales utiliza las células B de una persona.

«Me parece obvio pasar de las células T a las B», afirma Abla Creasey, vicepresidenta de desarrollo terapéutico del Instituto de Medicina Regenerativa de California, que ha concedido 12 millones de dólares en subvenciones a Immusoft. En su opinión, las células B representan una nueva e interesante estrategia para tratar trastornos en los que el organismo no produce suficiente cantidad de una determinada proteína o enzima.

David Rawlings, inmunólogo del Hospital Infantil de Seattle que trabaja en terapias con células B modificadas, opina que este campo es aún nuevo. Ello se debe en parte a que las células B resultan más difíciles de manipular que otros tipos de células. Su laboratorio utiliza CRISPR para modificar las células B y ha cofundado una empresa, Be Biopharma, para seguir desarrollándolas.

«Los usos son muy amplios, porque se puede pensar en ellas como una plataforma que segrega fármacos durante mucho tiempo», compara Rawlings.

Las terapias celulares existentes han demostrado efectos milagrosos, pero tienen sus inconvenientes. En el caso del tratamiento CRISPR, los pacientes se someten primero a quimioterapia, que puede provocar la caída del cabello, náuseas y otros efectos secundarios desagradables. Después del tratamiento, deben permanecer en el hospital durante semanas mientras sus células madre editadas se instalan en la médula ósea. Con la terapia celular CAR-T, pueden producirse efectos graves en el sistema inmunitario o nervioso, por lo que los pacientes deben ser monitoreados en el hospital.

En cambio, las células B modificadas de Immusoft se administran mediante infusión intravenosa en un procedimiento ambulatorio, aclara Ainsworth.

Los próximos pasos

Paul Orchard, el médico que dirige el ensayo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota, destaca que el plan original era tratar a los niños con la enfermedad: «Es más fácil prevenir las complicaciones que revertirlas cuando ya se han producido». «Sin embargo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE UU (FDA) ha limitado al equipo a trabajar inicialmente con adultos, hasta que la terapia demuestre ser segura.

Una de las preocupaciones de la FDA con respecto a la ingeniería de los linfocitos B es la posibilidad de que se vuelvan cancerosos y den lugar a linfomas o leucemias. El sistema de transposones que utiliza Immunosoft inserta el nuevo material genético de forma aleatoria, por lo que, de acuerdo con Orchard, existe el riesgo teórico de que lo haga cerca de un gen cancerígeno. Este es también un riesgo conocido de las actuales terapias con células CAR-T, que utilizan virus para introducir nuevo material genético en las células. Los científicos no pueden controlar con precisión en qué parte del genoma los virus depositan su carga.

El objetivo del ensayo inicial de Immusoft es comprobar la seguridad de su método de células B modificadas, por lo que, de momento, los pacientes seguirán recibiendo sus infusiones enzimáticas habituales. El siguiente paso consistirá en retirar las infusiones a los pacientes para comprobar si los linfocitos B modificados cumplen su función. Según Orchard, se medirán los niveles de enzimas en sangre y se buscará una mejoría de los síntomas de los pacientes, incluidos el movimiento y la función cardiaca.

Una gran pregunta que los investigadores esperan responder es cuánto tiempo permanecen en el organismo las células B modificadas. Algunas células B duran décadas, según Orchard. «Tendremos que verlo. Obviamente, sería mejor que fuera una terapia definitiva y de administración única».

Fuente: es.wired.com