Un equipo de investigadores suizo ha restaurado la memoria en ratones envejecidos y con alzhéimer, activando brevemente tres genes en las neuronas exactas que almacenan los recuerdos
Investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) en Suiza han encontrado una manera de recuperar la memoria perdida por el envejecimiento y el alzhéimer que ha sido un éxito en ratones. El tratamiento genético se aplica a las neuronas exactas que guardan un recuerdo y las devuelve a un estado más joven, haciendo que los animales recuperen niveles de memoria comparables a los de ratones jóvenes y sanos.
El punto de partida del trabajo son las denominadas células de engrama: los pequeños grupos de neuronas que se disparan durante el aprendizaje y que se reactivan cuando recordamos algo. Son, en el lenguaje de la neurociencia, la huella física de la memoria en el tejido cerebral. En cerebros envejecidos y en modelos animales de alzhéimer, esas células fallan en su función de reactivación y el recuerdo se pierde, aunque las neuronas que lo codificaron sigan existiendo.
El equipo, liderado por Johannes Gräff y Gabriel Berdugo-Vega, se preguntó si es posible rejuvenecer esas neuronas específicas una vez que el deterioro ya ha comenzado. Para conseguir una respuesta, los investigadores recurrieron a la reprogramación celular parcial, una técnica que lleva años ganando terreno en la medicina regenerativa. La herramienta son tres genes, Oct4, Sox2 y Klf4, conocidos colectivamente como OSK, capaces de revertir algunos de los marcadores moleculares del envejecimiento celular sin borrar la identidad de la neurona.
Trabajos previos habían demostrado que el OSK podía rejuvenecer tejidos en otras partes del cuerpo, incluyendo la restauración de la visión en un modelo animal de ceguera. Pero hasta ahora nadie había probado a dirigir esos factores específicamente a las neuronas que codifican un recuerdo concreto y hacerlo después de que el deterioro cognitivo ya se hubiera producido. Los resultados se han publicado recientemente en la revista Neuron.
Cómo funciona
Para llegar exactamente a las células correctas y reprogramarlas, el equipo diseñó un sistema de dos componentes administrado mediante vectores de terapia génica, virus adenoasociados inyectados directamente en regiones cerebrales específicas. El primero es un marcador que etiqueta exclusivamente las neuronas que se activan durante el aprendizaje. El segundo es un interruptor genético que enciende los genes OSK durante una ventana de tiempo acotada y solo en esas células previamente marcadas.
Los investigadores intervinieron en dos zonas clave del cerebro. La primera es el giro dentado del hipocampo, fundamental para el aprendizaje y el recuerdo reciente. La segunda es la corteza prefrontal medial, implicada en la memoria remota, la que persiste semanas después de haber aprendido algo. En ratones viejos, activar OSK en los engramas hipocampales devolvió la memoria a niveles propios de animales jóvenes. Cuando el mismo abordaje se aplicó a la corteza prefrontal, también se pudieron rescatar recuerdos formados con anterioridad.
Las neuronas reprogramadas no solo funcionaron mejor, sino que mostraron señales moleculares de rejuvenecimiento, incluyendo la restauración de marcadores de heterocromatina —estructuras que organizan el ADN dentro del núcleo celular y que se degradan con la edad— y una arquitectura nuclear más parecida a la de células jóvenes. Y, lo más importante, mantuvieron su identidad como neuronas. No se convirtieron en otro tipo celular.
El reloj cognitivo
Uno de los principales hallazgos del estudio es el llamado reloj cognitivo. El equipo desarrolló un modelo estadístico capaz de predecir la edad de un ratón a partir de su comportamiento en tareas de aprendizaje espacial: cómo navega, con qué eficiencia busca o cómo es de preciso al localizar un objetivo. Los ratones con alzhéimer registraban en ese reloj una edad cognitiva mayor que la real. Tras la reprogramación de los engramas, su edad predicha retrocedía hasta coincidir con la cronológica. En un análisis de 105 animales procedentes de todos los experimentos, los ratones tratados con OSK mostraron los mismos patrones de aprendizaje de animales jóvenes y sanos.
Los modelos animales con alzhéimer también mostraron resultados inesperados en el plano molecular. Al analizar los engramas de estos animales con secuenciación de núcleos individuales, el equipo encontró alteraciones en la actividad génica que afectaban a la función sináptica, las respuestas inmunitarias y la propia identidad de las células. El tratamiento con OSK no lo arregló todo, pero revirtió buena parte de ese desorden.
Los propios autores enmarcan el trabajo como una prueba de concepto y son explícitos sobre sus límites. El estudio empleó únicamente modelos de alzhéimer basados en amiloide, sin abordar los modelos de tau, examinó un único momento temporal y el beneficio se rastreó durante un máximo de dos semanas. El resultado es prometedor, pero aún quedan abiertas preguntas fundamentales como cuánto duran los efectos, si los engramas reprogramados influyen en los circuitos vecinos o si todo esto puede algún día trasladarse a pacientes humanos.
Fuente: elconfidencial.com
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