Hace unos dos mil quinientos años, el general chino Sun Tzu escribió en El arte de la guerra: “Conoce a tu enemigo y conócete a ti mismo, entonces no tendrás que temer el resultado de cien batallas”. Y lo que se aplicaba a los campos de batalla de la antigua China parece aplicarse también a la investigación biomédica.

En el caso de Martin van der Laan, profesor de bioquímica médica en la Universidad de Sarre, y Alexander von der Malsburg, investigador asociado del mismo instituto, los enemigos son defectos hereditarios en la proteína OPA1 . OPA1 desempeña un papel crucial en la optimización de la conversión de energía en las mitocondrias, a las que a menudo se hace referencia como las “centrales eléctricas” que impulsan nuestras células.

Dada la importancia de OPA1, los defectos en la proteína pueden tener consecuencias muy graves. Por ejemplo, si OPA1, que significa “Atrofia óptica 1”, no funciona correctamente, pueden producirse enfermedades degenerativas graves. En muchos de estos casos, es el nervio óptico el que se ve afectado principalmente y los pacientes con disfunción mitocondrial relacionada con OPA1 a menudo pierden la vista.

Pero hasta hace poco, estudiar estas proteínas OPA1 defectuosas resultó ser un gran desafío, en parte porque el conocimiento sobre la funcionalidad incluso de la OPA1 sana era todavía fragmentario. Las proteínas individuales son, por su propia naturaleza, mucho más pequeñas que los diminutos compartimentos celulares en los que están activas y, por tanto, no son fáciles de observar.

Sin embargo, recientemente, investigadores de la Universidad de California pudieron producir las primeras imágenes de OPA1 utilizando microscopía crioelectrónica de alta resolución. Mostraron estas imágenes al profesor van der Laan y su equipo en Homburg, ya que el grupo goza de una excelente reputación mundial en el campo de la investigación mitocondrial. Un análisis cuidadoso de los datos de las nuevas imágenes proporcionó los primeros indicios de cómo podría funcionar OPA1.

El avance crucial provino de Alexander von der Malsburg, quien logró establecer el primer sistema celular del mundo para estudiar la función de OPA1 humano. Martin van der Laan elogió la “solución muy inteligente y elegante al problema” de su colega y los conocimientos adquiridos se publican ahora en Nature .

Hasta ahora, la OPA1 se ha considerado una proteína difícil de estudiar científicamente, ya que se presenta en diferentes formas y se comporta de forma muy dinámica. Algunos aspectos de la funcionalidad de OPA1 se habían aclarado previamente mediante el estudio de células de ratón especialmente preparadas y creadas a partir de células madre embrionarias en un procedimiento complejo.

Pero todavía había aspectos que parecían inconsistentes o contradictorios y mucho que se desconocía por completo. Combinando y mejorando inteligentemente una serie de métodos genéticos y bioquímicos, Alexander von der Malsburg ha logrado domesticar la proteína humana OPA1 y hacerla más accesible para un examen científico preciso. Según van der Laan, von der Malsburg ha superado con gran éxito una tarea “técnicamente extremadamente exigente”.

La proteína OPA1 influye fuertemente en la eficiencia de la producción de energía en las mitocondrias celulares y, por lo tanto, desempeña un papel particularmente importante en la determinación del rendimiento celular. OPA1 garantiza que las mitocondrias sanas puedan fusionarse entre sí y así concentrar sus fuerzas, mientras que las mitocondrias defectuosas se descartan. La fusión mitocondrial se inicia cuando la proteína OPA1 se adhiere a la membrana interna de la mitocondria, abriendo la membrana de forma controlada y localizada.

Si las mitocondrias vecinas se modifican de esta manera, pueden fusionarse entre sí y optimizar así la funcionalidad mitocondrial en la célula. Sin embargo, si la fusión mitocondrial se inhibe debido, por ejemplo, a una deficiencia genética que da lugar a la producción de OPA1 defectuosa, esto puede afectar gravemente al metabolismo energético mitocondrial y, con el avance de la edad, conlleva el riesgo de sufrir enfermedades degenerativas graves.

“Hay decenas de variantes diferentes del OPA1 defectuoso”, explicó Martin van der Laan. El conocimiento preciso de cómo actúa la proteína OPA1 y la capacidad de realizar simulaciones experimentales del mal funcionamiento de OPA1 podrían ayudar a muchos pacientes en el futuro.

Entonces, ¿cómo funciona OPA1? “Trabajando con nuestros socios americanos, descubrimos que OPA1 inicialmente se adhiere a la membrana interna como un pie con una estructura en forma de garra y luego levanta el “talón” del pie”, dijo Alexander von der Malsburg. Este mecanismo extrae un trozo de la envoltura de la membrana de una manera similar a la forma en que un sacacorchos de palanca levanta el corcho del cuello de una botella de vino.

La prueba de que este mecanismo es crucial para la funcionalidad de OPA1 se logró finalmente manipulando el gen que contiene el modelo para producir la proteína OPA1. El equipo de investigación pudo introducir de contrabando planos genéticos modificados en células humanas sanas para que comenzaran a crear variantes defectuosas en lugar de OPA1 sana. “Después de un tiempo, empezamos a observar que el mecanismo de suministro de energía de las células estaba deteriorado y que la fusión mitocondrial no funcionaba correctamente”, explicó Alexander von der Malsburg.

Describió lo que encontraron bajo el microscopio: “Era evidente que la estructura en forma de garra faltaba por completo en la versión manipulada genéticamente”. La proteína OPA1 manipulada ya no podía abrir la membrana, lo que esencialmente impedía la fusión mitocondrial; la proteína había cambiado efectivamente las funciones celulares: de un aliado crucial a un adversario peligroso.

“Se trata de un mecanismo fundamental que afecta a numerosas variantes del OPA1 defectuoso”, afirma el profesor Martin van der Laan. “Y ahora tenemos los medios para estudiar todas estas variantes individualmente”. Estos nuevos hallazgos de la investigación podrían ayudar a allanar el camino hacia soluciones terapéuticas personalizadas para pacientes que enferman debido a la pérdida de la función de OPA1.

Ya es posible realizar exámenes genéticos de los pacientes para determinar cuál de los muchos defectos conocidos de OPA1 tienen. Van der Laan resumió el alcance del trabajo de la siguiente manera: “Con esta nueva y mucho mejor comprensión de la proteína OPA1, tenemos la esperanza de que en el futuro los pacientes puedan recibir tratamientos dirigidos al defecto proteico subyacente específico”.

Al descubrir el mecanismo por el cual los defectos en la proteína OPA1 conducen a la disfunción mitocondrial, Alexander von der Malsburg y Martin van der Laan han cumplido con la primera parte del famoso dicho de Sun Tzu “Conoce a tu enemigo”. Y después de colaborar con tanto éxito, probablemente sea justo decir que ellos también se conocen a sí mismos. Habiendo cumplido esencialmente ambas partes de la máxima de Sun Tzu, los investigadores parecen estar bien preparados para las próximas cien batallas de investigación con variantes disfuncionales de OPA1.

Fuente: phys.org