Investigadores del Departamento de Química de Scripps Research, California, han descubierto cómo aprovechar el poder tóxico del plancton para fabricar moléculas anticancerígenas.
En un artículo , “La síntesis de portiminas revela la base de su actividad anticancerígena”, publicado en Nature , el equipo detalla los pasos seguidos para sintetizar las toxinas marinas, portimina A y portimina B, lo que permite investigaciones en profundidad sobre sus propiedades.
Las toxinas imina cíclicas derivadas de dinoflagelados, específicamente la portimina A y la portimina B, son de interés debido a sus posibles propiedades terapéuticas anticancerígenas. Investigaciones anteriores han demostrado los efectos de las toxinas imina cíclicas en las células cancerosas , pero se desconocían los mecanismos moleculares subyacentes a la causa de la actividad anticancerígena.
Actualmente es difícil acceder a estas toxinas en grandes cantidades, ya que el único productor conocido es un tipo de diminuto plancton marino, Vulcanodinium rugosum. Para probar la actividad de la toxina, los investigadores primero necesitaban innovar en una forma de sintetizar cantidades suficientemente grandes para trabajar.
La síntesis comenzó con la construcción de un esqueleto de carbono mínimamente decorado y desprovisto de la mayoría de los átomos de oxígeno. La idea era aprovechar la reactividad innata de un macrociclo para instalar el patrón de oxigenación y la estereoquímica correctos.
Se emplearon eventos estratégicos de tautomerización de la cadena de anillos para facilitar la síntesis mediante metátesis de alquinos de cierre de anillos para construir el macrociclo de 14 miembros en el esqueleto de los portiminos. La innovación representa una síntesis escalable y concisa de portimines. Una vez creadas las moléculas deseadas, el siguiente paso fue ver cómo interactuaban con las células cancerosas.
El equipo probó interacciones en un amplio panel de 20 líneas celulares de cáncer humano y de ratón , que van desde la leucemia de Jurkat hasta células metastásicas de fibrosarcoma humano, cáncer de mama triple negativo y líneas celulares iniciadoras de tumores cerebrales de glioblastoma. Se observó una actividad citotóxica potente y constante en todo el panel de líneas celulares cancerosas que se evaluaron con portimina A. Se descubrió que la portimina B totalmente sintética era sustancialmente menos efectiva.
Portimine A fue identificado como un potente inductor de apoptosis en varias líneas celulares de cáncer, incluidas las células MC38, un modelo de prueba de carcinoma colorrectal. La apoptosis causada por la portimina A tuvo efectos mínimos sobre las células no cancerosas y una baja toxicidad en ratones.
Específicamente, se descubrió que la portimina A se dirige a la proteína de exportación ribosomal NMD3 60S, bloqueando la formación de polisomas e inhibiendo la traducción de proteínas y se observó que es un agente eficaz para suprimir el crecimiento tumoral in vivo.
El tiempo de exposición a la portimina A estuvo limitado por su vida media de unos 30 minutos. La corta duración todavía resultó en una reducción significativa en el crecimiento del tumor , lo que indica una actividad muy potente y posibles usos terapéuticos en el futuro.
Los experimentos de proteómica revelaron que la proteína de exportación ribosómica NMD3 es el objetivo y necesaria para la actividad citotóxica de la portimina A. NMD3 participa en el ensamblaje de ribosomas.
Portimine A actuaba para estabilizar NMD3 de forma dosis dependiente, lo que llevaba a una disminución de los niveles de proteínas específicas del cáncer, MYC y MCL-1. Esta disminución se produjo sin afectar los niveles de ARNm de MYC y MCL1, lo que sugiere que la PA inhibe la traducción, no la transcripción, de estas proteínas.
Como ocurre con cualquier buena investigación, los resultados indican que se necesita más investigación. Los autores sugieren que estas investigaciones futuras deberían evaluar si las neoplasias malignas de ciertas expresiones genéticas desreguladas son más vulnerables a la portimina A y si existen aplicaciones de terapia sinérgica como se observa con otros inhibidores de la traducción.
Fuente: medicalxpress.com