Investigadores de la UAB han identificado una región en los agregados tempranos de la proteína alfa-sinucleína que puede ser atacada para evitar su conversión en fibrillas de amiloide tóxicas que se acumulan en el cerebro de las personas que padecen la enfermedad de Parkinson.
El descubrimiento fue publicado recientemente en el Journal of the American Chemical Society , en un estudio que avanza en la comprensión de las propiedades estructurales de estos agregados iniciales, u oligómeros, y abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para su inactivación.
El estudio ha sido realizado por los investigadores Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Pallarès del Instituto de Biotecnología y Biomedicina (IBB) y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular.
La agregación de alfa-sinucleína es una característica de la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías. Es un proceso dinámico en el que la proteína se autoensambla para formar oligómeros que eventualmente desarrollan fibrillas de amiloide tóxicas, que se acumulan en el cerebro del paciente.
Los oligómeros de alfa-sinucleína desempeñan un papel clave en el desarrollo y progresión de la enfermedad y, por tanto, son dianas terapéuticas y diagnósticas prometedoras, especialmente en las primeras etapas de la enfermedad, pero su naturaleza transitoria y altamente dinámica limita el estudio de su estructura y dificulta el desarrollo de terapias dirigidas a bloquearlos.
Los investigadores habían observado en un estudio anterior que una pequeña molécula, el péptido bacteriano PSMα3, inhibía la agregación de la alfa-sinucleína en la unión a oligómeros, bloqueando la conversión en fibrillas e inhibiendo la neurotoxicidad. En este estudio, identificaron dónde, cómo y cuándo se produce esta unión en los oligómeros, descubriendo una región clave para el proceso de conversión estructural asociado con la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
“Identificamos la secuencia de la estructura que es esencial para la conversión de oligómeros en fibrillas, abriendo así un nuevo campo de exploración en el diseño de moléculas dirigidas a oligómeros. Aprovechando esta región, podemos desarrollar nuevas moléculas que imiten las propiedades de PSMα3 con una afinidad y eficacia mucho mayor”, explica Ventura, director del Grupo de Investigación en Plegamiento de Proteínas y Enfermedades Conformacionales del IBB y coordinador del estudio.
Combinando análisis estructurales, biofísicos y bioquímicos , los investigadores observaron que PSMα3 actúa uniéndose a un extremo de la alfa-sinucleína (extremo N) que regula el proceso de conversión de oligómero a fibrilla. Al unirse, el péptido cubre dos pequeñas regiones adyacentes de la proteína, P1 y P2, que se ha descubierto que son críticas para esta transición patogénica.
“Esta región es un objetivo terapéutico ideal, porque solo es reconocida por los péptidos cuando forma parte de los oligómeros; esto nos permite apuntar a los agregados sin afectar la forma monomérica funcional de la alfa-sinucleína, que es necesaria para la función cerebral adecuada. ” afirma Ventura.
Una región relevante también para la enfermedad de Parkinson familiar
El estudio también fue relevante para profundizar en los mecanismos moleculares detrás de la enfermedad de Parkinson familiar. Esta variante, que suele afectar a personas de menor edad, se asocia frecuentemente con mutaciones localizadas dentro de la región P2 de la alfa-sinucleína, como la mutación G51D, que produce una de las formas más agresivas de la enfermedad.
Los investigadores demostraron que la mutación G51D en la región crítica identificada provoca fluctuaciones conformacionales que retrasan la conversión de oligómero a fibrilla. Este retraso sería la causa de una acumulación de oligómeros tóxicos y de larga vida que no son procesados eficientemente por las chaperonas moleculares que intentan mantenerlos desagregados.
En cambio, capturan elementos esenciales de esta maquinaria de desagregación que son necesarios para el correcto funcionamiento de las neuronas. La evasión o deterioro del correcto funcionamiento de la maquinaria de control de las proteínas podría explicar por qué esta y otras mutaciones hereditarias provocan la aparición temprana de la enfermedad de Parkinson, en una edad en la que se supone que se debe preservar la homeostasis de las proteínas.
“Nuestro descubrimiento podría conducir al desarrollo de péptidos específicos que puedan atacar estas formas mutadas de alfa-sinucleína y, por lo tanto, un enfoque de terapia personalizada para quienes padecen la enfermedad de Parkinson familiar. Ya estamos trabajando en el desarrollo de estas moléculas”, dice Ventura.
Fuente: medicalxpress.com