Investigadores de un laboratorio suizo encontraron anticuerpos que podían neutralizar el SARS-CoV-2 en la sangre de un paciente que padeció la neumonía causada por el SARS-CoV en 2003. Estos anticuerpos reconocen el sitio de la proteína S, presente en ambos virus, se unen y evitan que ingrese a la célula. Los científicos esperan que el uso de tales anticuerpos en el tratamiento y la profilaxis evite que los virus desarrollen resistencia, que puede aparecer durante la terapia con anticuerpos más específicos. El trabajo fue publicado en Nature.
Lo que se sabe
Para un tratamiento eficaz de anticuerpos, es importante elegir el objetivo correcto para que se asocien. Esta debería ser un área importante ubicado en la superficie del virus. En el caso del SARS-CoV-2, muchos investigadores se centraron en encontrar anticuerpos que reconozcan el dominio RBD de su proteína S.
Esta proteína cumple con estos requisitos: se encuentra en un lugar relativamente accesible para los anticuerpos y desempeña un papel clave en la infección: si está “cubierto” con un anticuerpo, el virus no podrá unirse a las células humanas y dejará de ser peligroso.
Problemas
Sin embargo, esta elección está plagada de posibles problemas. Se sabe que, a lo largo de su longitud, esta región se conserva de manera diferente: hay secuencias únicas para SARS-CoV-2, así como secuencias más universales que son similares dentro del grupo relacionado de cepas, que incluyen SARS-CoV-2 y el propio SARS.
Dada la “afición” de los coronavirus por la recombinación (el intercambio de regiones del genoma entre cepas) tiene sentido buscar anticuerpos que reconozcan regiones conservadas, es menos probable que produzcan versiones mutantes estables de virus, y al mismo tiempo estos anticuerpos pueden ser útil en otras infecciones por coronavirus.
Además, el uso del dominio RBD como objetivo para un anticuerpo se complica por el hecho de que en algunas conformaciones la proteína S puede ocultarlo y hacer que sea inaccesible para los anticuerpos.
La nueva investigación
Para encontrar anticuerpos de amplio espectro, Dora Pinto y sus colegas de la compañía suiza Humabs Biomed SA probaron la efectividad de los anticuerpos anti-SARS-CoV-2 de muestras de sangre de un paciente con SARS en 2003. De los 25 anticuerpos analizados, 8 fueron capaces de unirse a la proteína S del SARS-CoV-2, y un anticuerpo (S309) fue particularmente prometedor. S309 fue capaz no solo de unirse a la proteína S, sino que también neutralizó el SARS-CoV-2 y su análogo seguro (pseudovirus), que probó su capacidad de penetrar en las células.
Usando microscopía crioelectrónica, los investigadores descubrieron exactamente cómo interactúan el anticuerpo y la proteína S. Resultó que el anticuerpo no se une al dominio RBD, sino a un sitio cercano con una longitud de 22 aminoácidos. Este sitio fue conservador tanto entre aislamientos de SARS-CoV-2 directamente como en otras cepas de coronavirus del mismo grupo, por ejemplo, RaTG-13 y SARS-CoV. Un estudio anterior mostró que el complejo S-proteína puede estar en conformación cerrada y abierta, y S309 se une con éxito a ambas variantes.
Resultados
A juzgar por la estructura 3D, el anticuerpo no compite directamente con el receptor ACE2, bloqueando su acceso al dominio RBD, por lo que el mecanismo por el cual este anticuerpo neutraliza el virus requiere investigación adicional. Los investigadores han demostrado que S309 interactúa bien con los receptores Fc de las células de inmunidad innata y es capaz de activarlos.
Para neutralizar sin ambigüedad el virus, los investigadores sugieren usar sus anticuerpos en combinación con otros en el futuro. Por analogía con las combinaciones de antibióticos, tales mezclas de anticuerpos deberían funcionar mejor y no permitirán que los virus mutantes que hayan dejado de ser reconocidos por un anticuerpo se deslicen y se multipliquen.
Estos no son los primeros anticuerpos contra el SARS que han demostrado ser potencialmente útiles en una nueva pandemia. Hace poco, hablamos sobre un anticuerpo similar 47D11, que fue descubierto por investigadores holandeses.
Fuente: nmas1.org