Dra. Ana C. Alcalá Aristiguieta y M. en C. Esmeralda Cuevas Juárez
La Dra. Ana C. Alcalá Aristiguieta es Investigadora Asociada al consorcio de los Drs. Laura Palomares y Tonatiuh Ramírez y desarrolla su investigación en el Depto. de Medicina Molecular y Bioprocesos del IBt. La M.en C. Esmeralda Cuevas Juárez es estudiante de Doctorado en el mismo grupo y desarrolla su tesis en el área de vacunas contra dengue y Zika
El dengue y el Zika son enfermedades causadas por virus del mismo nombre, transmitidas al humano principalmente por el mosquito Aedes aegypti. La diseminación de estas enfermedades se extiende a más de 100 países de zonas tropicales y subtropicales y se estima que la mitad de la población se encuentra en riesgo de padecerlas. Ambas infecciones pueden presentarse inicialmente como enfermedades febriles que pueden evolucionar a formas severas ocasionando la muerte del paciente.
La infección por el virus Dengue (DENV), puede evolucionar hacia formas hemorrágicas, lo que trae consigo un desbalance hídrico y alteraciones hematológicas que pueden ocasionar shock hipovolémico, falla general de órganos y finalmente la muerte. Por otra parte, la infección con el virus Zika (ZIKV) puede causar malformaciones neurológicas en el feto ocasionando invalidez permanente e incluso la muerte; además, se asocia a la ocurrencia de síndromes neurológicos (incapacitante) como el de Guillain Barré en adultos.
Vacunas contra dengue El virus Dengue se clasifica en cuatro serotipos (DENV1 a DENV4) debido a su reactividad inmunológica. La infección con uno de los cuatro serotipos confiere protección mediante anticuerpos (inmunidad) de por vida para ese serotipo particular, pero no para los otros tres serotipos. Se ha evidenciado, que en una segunda infección con un serotipo diferente al de la primera infección, se generan anticuerpos que se unen al virus pero no lo destruyen (anticuerpos no neutralizantes), y por el contrario, facilitan su reconocimiento y promueven la infección en las células como monocitos y macrófagos, que son células involucradas en la respuesta inmune que protege a nuestro organismo de infecciones y ayuda a mantenernos sanos. Este incremento en la entrada del virus a su célula blanco, desencadenará una respuesta inmune exacerbada por parte del organismo infectado, con una alta liberación de sustancias vasoactivas (que ensanchan o estrechan los vasos sanguíneos) y proinflamatorias como mecanismo de defensa, lo que contribuye a que la segunda infección evolucione hacia las formas graves de la enfermedad. Este efecto, se conoce como amplificación mediada por anticuerpo (AMA).
A pesar de los esfuerzos de un numeroso grupo de investigadores y empresas farmacéuticas a nivel mundial, aún no se cuenta con un tratamiento específico contra el dengue. En cuanto a la producción de vacunas contra esta enfermedad, existe una variedad de aproximaciones basadas en proteínas recombinantes o en mezclas de virus atenuados. Sin embargo, sólo una de ellas ha sido aprobada para ser aplicada en la población. Esta vacuna desarrollada por la empresa Sanofi Pasteur denominada CYD-TDV o Dengvaxia, es una vacuna recombinante tetravalente (que protege contra los cuatro serotipos del virus de dengue), que se basa en la inserción de las proteínas externas o estructurales: pre membrana y envoltura (prM y E) de los cuatro serotipos del virus dengue en el esqueleto del virus de la fiebre amarilla (recordemos que la vacuna contra la fiebre amarilla es de las pocas vacunas efectivas contra arbovirus o sea los virus transmitidos por artrópodos como los mosquitos). Dengvaxia fue aprobada por los organismos reguladores internacionales a finales del 2015 para su aplicación en individuos de 9-45 años de edad en 20 países, incluyendo México. Desafortunadamente, después de la aplicación masiva de la vacuna en Asia y Latinoamérica, se observó que ésta no protege con la misma eficiencia para los cuatro serotipos de dengue. Adicionalmente, en individuos que no han sido expuestos al virus, la vacuna predispone a este grupo de individuos a desarrollar formas severas de la enfermedad cuando son infectados posteriormente por cualquier serotipo del virus dengue. Hipotéticamente, esta respuesta puede deberse al efecto AMA, tal como se observa en segundas infecciones, lo cual limita su eficacia como control global. Por estas razones, la OMS recomendó a través del Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico (SAGE, por sus siglas en inglés), la aplicación de la vacuna sólo en poblaciones donde el 70% de los individuos demuestre ser seropositivo a la infección por dengue.
Existen otros candidatos vacunales en las últimas fases de desarrollo. Estos son dos vacunas quiméricas de virus vivos atenuados, desarrolladas por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (NIAID, por sus siglas en inglés), y por la empresa TAKEDA (Japón). En la evaluación preliminar, la aplicación de una simple dosis de vacuna, indujo protección frente a los cuatro serotipos de dengue en individuos seropositivos (aquellos que ya habían tenido una infección por dengue) en un 74- 92%; mientras que aplicada a individuos seronegativos a dengue protegió en un 90%. Se espera que los resultados de una segunda aplicación de estas vacunas estén disponibles en el futuro cercano.
Vacunas contra Zika
A diferencia del dengue, las vacunas contra el virus Zika todavía se encuentran en la fase de experimentación. La mayoría de estos candidatos representan un acercamiento clásico de vacunología, ya que se trata de vacunas que consisten en el virus completo inactivado incapaz de replicarse, y por ende, de enfermarnos. La ventaja de estas vacunas es su alta inmunogenicidad, es decir, al tratarse de un virus íntegro, el sistema inmune lo reconoce fácilmente como algo extraño y desencadena una respuesta protectora frente a reinfecciones del mismo virus a corto y a largo plazo. La desventaja, es que no es tan sencillo producir un virus como ZIKV a escala industrial.
Por otro lado, se han propuesto vacunas de subunidades virales, las cuales se basan en la inmunización utilizando solamente las proteínas externas del virus: premembrana y envoltura (prM y E), frente a las que el organismo humano genera la mayoría de los anticuerpos protectores. Estas vacunas, se han planteado en diferentes versiones: de ADN, de ARN o utilizando vectores virales como acarreadores del gen que lleva la información para producir estas proteínas. Estas tres versiones presentan como objetivo común (una vez inyectadas en nuestro cuerpo) la producción de las proteínas E y prM para estimular la producción de anticuerpos protectores a largo plazo. Diferentes factores han obstaculizado el desarrollo de una vacuna eficiente para Zika, entre estos: la dificultad para la producción del virus a gran escala, la estabilidad de las subunidades, y el desencadenamiento de respuestas inmunes inespecíficas frente a los vectores, entre otros. Aunque actualmente varias de estas aproximaciones han logrado superar estas desventajas, los candidatos a vacuna contra Zika, aún se encuentran en fases clínicas tempranas.
Vacunas de amplio espectro para dengue y Zika
Los virus dengue y Zika comparten similitudes genéticas, lo que ocasiona que también compartan similitudes en la estructura y composición de sus proteínas estructurales. Debido a esto, algunos anticuerpos que se generan frente a las proteínas estructurales de un virus pueden reconocer al otro y desencadenar el efecto AMA previamente descrito entre los serotipos de dengue. Por esta razón y debido a que ambos virus se distribuyen en las mismas zonas geográficas, es importante que una vacuna dirigida a uno de estos virus considere en su diseño y protocolo de aplicación, la evaluación de la respuesta inmune protectora o desencadenante del efecto AMA entre ambos virus. En este sentido, en nuestro laboratorio, trabajamos en el diseño de una vacuna divalente que sea capaz de proteger frente a dengue y Zika. Esta vacuna, se basa en identificar y producir una pequeña región de la proteína de envoltura, que sea común a ambos virus y capaz de estimular la producción de anticuerpos neutralizantes sin que desencadenen el efecto AMA. Esta investigación es muy ambiciosa y aún se encuentra en sus primeras etapas; sin embargo, esta aproximación forma parte del conjunto de esfuerzos que se están realizando en el área de inmunología, en vías de encontrar una solución eficiente que ofrezca protección frente a estos virus.
El desarrollo de nuevas propuestas vacunales permanece como un desafío importante para la comunidad científica. Finalmente, debido a la complejidad en el ciclo de transmisión de ambos virus, el cual involucra al mosquito vector, es indispensable considerar siempre el desarrollo de estrategias vacunales a la par de la aplicación de medidas de control sobre los insectos transmisores para poder lograr el verdadero control multifactorial de estas enfermedades.