Un fármaco que era visto como una importante forma de probar la principal teoría detrás de la enfermedad de Alzheimer ha fracasado en un gran ensayo con personas que padecen  demencia leve. Los críticos de la “hipótesis amiloide”, que postula que la enfermedad es provocada por una acumulación de proteína amiloide en el cerebro, han aprovechado los resultados como evidencia de su debilidad. Sin embargo, el veredicto de si esta teoría eventualmente produzca un tratamiento aún no está en firme.

Los defensores de la teoría señalan que la forma particular en la que el solanezumab, el fármaco involucrado en el ensayo, trabaja podría haber conducido al fracaso; más que a un defecto en la hipótesis en sí misma. Muchos ensayos están en curso para comprobar si solanezumab –u otros que apuntan al amiloide– podrían funcionar en personas con riesgo de desarrollar la enfermedad que aún no hayan mostrado síntomas, o en personas con alzhéimer, a pesar del último resultado negativo.

“Estoy extremadamente decepcionada por los pacientes, pero, para mí, esto no cambia la forma en la que pienso acerca de la hipótesis amiloide”, dice Reisa Sperling, neuróloga del Hospital Brigham and Women en Boston, Massachusetts. Ella está dirigiendo uno de varios ensayos ‘preventivos’ que está probando solanezumab y otras drogas que buscan reducir la acumulación de placas amiloides, en personas con riesgo de desarrollar alzhéimer.

Proteína en la sangre

El solanezumab es un anticuerpo que barre las proteínas amiloides de la sangre y del líquido cefalorraquídeo. Las proteínas pueden pasar a formar placas en el cerebro. Eli Lilly, la compañía que desarrolló solanezumab, anunció el 23 de noviembre que abandonaría el fármaco como tratamiento para pacientes con demencia leve. El resultado se suma a una larga lista de fármacos de alzhéimer prometedores que han fracasado en la práctica clínica, muchos de los cuales, como el solanezumab, apuntan al amiloide.

El ensayo de Lilly, conocido como EXPEDITION3, involucró a más de 2 mil 100 personas diagnosticadas con demencia leve debido a la enfermedad de Alzheimer. La mitad recibió inyecciones mensuales de solanezumab y la otra mitad placebo. Fueron seguidos durante 18 meses y probados en una serie de tareas cognitivas. El análisis de personas con síntomas comparables en estudios anteriores de solanezumab parecía alentador, pero este último ensayo indicó solo un pequeño beneficio, insuficiente para justificar la comercialización de la droga.

“Estamos decepcionados por las millones de personas que esperan un posible tratamiento de fondo para la enfermedad de Alzheimer”, dijo el presidente ejecutivo de Lilly, John Lechleiter, en un comunicado. En una conferencia de prensa, la compañía dijo que había gastado alrededor de $3.000 millones en investigación y desarrollo para el alzhéimer en los últimos 27 años.

Esperanza  en la prevención

Lilly también ha estado llevando a cabo pruebas de prevención para ver si solanezumab podría ayudar a las personas con riesgo especialmente alto de desarrollar la enfermedad. La compañía dice que ahora discutirá con sus socios de prueba si continuará con ellos.

El ensayo de Sperling es uno de estos, y prueba el solanezumab en personas que tienen niveles elevados de amiloide en el cerebro, pero no han mostrado ningún síntoma de demencia. “Una terapia amiloide tiene que ser iniciada antes de que haya una pérdida neuronal significativa”, dice.

Investigadores de la Universidad de Washington en St Louis, Missouri, también están probando solanezumab, y otro anticuerpo similar hecho por la compañía farmacéutica Roche, en personas que actualmente están sanas, pero que tienen un alto riesgo genético de desarrollar alzhéimer.

Mientras tanto, el Banner Alzhéimer’s Institute en Phoenix, Arizona, está probando los efectos de tres terapias dirigidas a la producción de amiloides, una de las cuales es un anticuerpo, en personas con alto riesgo genético de alzhéimer. El resultado de Lilly “no refuta la hipótesis amiloide y realmente aumenta la importancia de estos largos ensayos preventivos”, dice Eric Reiman, director ejecutivo del instituto y líder de los ensayos. El último hallazgo negativo “plantea la pregunta: ¿Hicimos muy poco o estamos demasiado tarde? Ya veremos”, dice. 

Trampa de sangre

El resultado de Lilly podría decir más sobre las características del solanezumab que la exactitud de la hipótesis subyacente del amiloide, dice Christian Haass, jefe de la rama de Múnich del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas. El anticuerpo se dirige a las formas solubles de amiloide, señala, por lo que “podría ser atrapado en la sangre sin llegar a alcanzar el objetivo real en el cerebro en cantidades suficientes”.

Biogen, una compañía con sede en Cambridge, Massachusetts, está probando un anticuerpo diferente llamado aducanumab, que se dirige a las placas amiloides en el cerebro. En las primeras pruebas clínicas, el anticuerpo mostró signos de eliminación de amiloide y mejoraba la pérdida de memoria en personas con enfermedad de Alzheimer leve. Los resultados de los ensayos de fase III se esperan en 2020. “Hasta la lectura de datos de aducanumab, no hemos puesto realmente amiloide a prueba”, dice Josh Schimmer, analista de biotecnología en Piper Jaffray en la ciudad de Nueva York.

Sin embargo, los resultados negativos del ensayo han envalentonado a los críticos de la teoría amiloide, que están cansados de su fracaso para dar con un tratamiento. “La hipótesis amiloide está muerta”, dice George Perry, un neurocientífico de la Universidad de Texas en San Antonio. “Es una hipótesis muy simplista que fue razonable proponer hace 25 años. Ya no lo es”.

“Estamos azotando a un caballo muerto”, añade Peter Davies, investigador del alzhéimer en el Instituto Feinstein de Investigación Médica en Manhasset, Nueva York. “No hay señales de que nadie mejore, ni siquiera por un período corto, y eso me hace pensar que tiene el mecanismo equivocado”.

Independientemente de lo que Lilly decida sobre sus otros ensayos con solanezumab, la compañía no está renunciando a la enfermedad de Alzheimer. En asociación con AstraZeneca, está probando un inhibidor de una enzima implicada en la síntesis del amiloide y está progresando con un puñado de terapias en etapas tempranas que apunta a otras dianas del alzhéimer.

Fuente: scientificamerican.com