Hepatitis A,B,C,D, y… también la E, causada por un enigmático virus

Edgar D. Copado Villagrana y Dra. Nora A. Fierro

Nora Alma Fierro realizó la maestría y el doctorado en Ciencias Bioquímicas en el IBt (20002006) y tuvo como tutora a la Dra. Yvonne Rosenstein. Posteriormente, realizó una estancia posdoctoral en el National Institute of Arthritis, Musculoskeletal and Skin Diseases del National Institutes of Health, USA. Es Profesor Investigador de la U. de G. desde 2010. Funge como responsable de la Unidad de InmunoVirología en el Servicio de Biología Molecular del Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”. Es además tutora de maestría y doctorado.

Edgar D. Copado Villagrana estudia la carrera de Medicina en la U. de G. y actualmente realiza su servicio social con apoyo de la Secretaría de Salud, en la Unidad de InmunoVirología en el Servicio de Biología Molecular del Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde”.

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Hepatitis virales

Cuando escuchamos la palabra hepatitis lo primero que viene a nuestra mente es una enfermedad del hígado causada por algún virus, y acertamos. Aunque la hepatitis puede ser causada por diversos agentes, en la mayoría de los casos el responsable es alguno de los siguientes: virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis D (VHD) y virus de la hepatitis E (VHE). ¡Y sí, también hay hepatitis E!

Las infecciones por estos virus se manifiestan de diferente forma. El VHA da lugar a una infección aguda; los síntomas incluyen fatiga, fiebre, pérdida del apetito, ictericia (coloración amarilla de la piel y el recubrimiento exterior blanco de los ojos llamado esclerótica) y crecimiento del hígado. El caso del VHB y el VHC es distinto: estos dos virus pueden infectar a una persona y no mostrar ningún síntoma, sino hasta varios años después. Las infecciones con el VHB y VHC tienen el potencial de progresar a fibrosis hepática (formación de cicatrices en el hígado), cirrosis (secuela final de la fibrosis, caracterizada por la presencia de extensas áreas de tejido fibroso que provocan un mal funcionamiento del hígado). El virus de la hepatitis D, por su parte, infecta sólo en presencia del VHB.

Virus de la Hepatitis E

La hepatitis E es provocada por un virus de ácido ribonucleico (ARN), miembro de la familia Hepeviridae. Inicialmente, la infección con el VHE se definió como una enfermedad aguda y autolimitada, es decir, sin potencial de perdurar en el paciente durante mucho tiempo (sin desarrollo de cronicidad). Años más tarde se observó que el VHE tiene la capacidad de provocar daño hepático crónico en pacientes con un sistema inmunitario comprometido (por ejemplo en condiciones de transplante, quimioterapia o infección con el virus de inmunodeficiencia humana).

Es interesante que en condiciones de inmunosupresión, la infección crónica con el VHE puede resultar en el desarrollo de cirrosis en sólo uno o dos años. Esto contrasta con las infecciones con VHB y VHC, que pueden conducir al desarrollo de fibrosis o cirrosis tras periodos de evolución de 30 a 40 años. Además, este virus tiene gran repercusión en mujeres embarazadas, en quienes puede llegar a causar insuficiencia hepática fulminante como resultado de infecciones agudas. El VHE es también responsable de enfermedad y muerte en zonas de conflicto o en condiciones de emergencia humanitarias.

La transmisión del VHE es similar a la del VHA: por la vía fecaloral a través de aguas o alimentos contaminados. En contraste con el VHA, que se observa principalmente en países en desarrollo, el VHE tiene una distribución tanto en países en vías de desarrollo como en países desarrollados, lo que puede ser causado por su potencial zoonótico (capacidad de transmisión de animales a humanos).

Diagnóstico de infección con VHE

Cuando un organismo es atacado por un virus, las células especializadas llamadas linfocitos B sintetizan unas proteínas denominadas inmunoglobulinas o anticuerpos, a los que se les ha designado con letras (IgA, IgD, IgE, IgG e IgM) y que desempeñan diferentes funciones en la tarea de contrarrestar al invasor.

La identificación de anticuerpos IgM antiVHE en suero sanguíneo indica que el paciente expuesto al virus ha desarrollado una infección aguda. Por otra parte, los anticuerpos IgG antiVHE son detectados posterior a la presencia de anticuerpos IgM y son indicativos de exposición previa al virus. La prueba determinante es la detección del ARN del virus mediante la técnica denominada RTPCR, la cual es muy utilizada por los biólogos moleculares. Esta técnica consiste básicamente en producir miles de copias de un segmento de ADN a partir de una molécula de ARN, utilizando muestras de sangre o heces. La presencia del ARN de VHE durante más de tres meses en los pacientes infectados, es indicativo de hepatitis crónica.

VHE, un virus presente en cerdos y otros animales

En México, entre el 2.9 y el 58 % de los sueros sanguíneos obtenidos de cerdos de diferentes regiones del país y analizados para la detección de anticuerpos antiVHE han resultado positivos. El virus se encuentra también en otras especies, que incluyen perros, jabalíes y venados. No obstante, el VHE no representa un riesgo para la salud de estas especies, lo que ha limitado su estudio y el interés de productores por erradicar su presencia. China ha producido y autorizado la primera vacuna capaz de prevenir la infección por el VHE, pero todavía no está disponible a nivel mundial. Resta evaluar la efectividad de esta vacuna en relación a las variantes o secuencias diferentes de este virus de ARN (genotipos) que circulan alrededor del mundo.

Distribución geográfica del VHE

A la fecha se han identificado cuatro genotipos del VHE, que son los que determinan las diferencias observadas en la epidemiología o sea en la distribución y frecuencia del virus en diferentes zonas geográficas del mundo. El genotipo 1 se encuentra por lo general en los países en desarrollo, mientras que el genotipo 3 suele circular en los países desarrollados. El genotipo 4 circula principalmente en Asia. El genotipo 2 sólo se ha reportado a partir de aislados de brotes en México y en Nigeria, y parece ser poco común. Los cuatro genotipos se han encontrado en humanos y, de ellos, el 3 y el 4 se han encontrado también en muestras de origen animal (cerdos).

México es el único país de América Latina en el que se ha reportado un brote importante de VHE, ocurrido en los años 1986 y 1987. No obstante, la Secretaría de Salud no reporta la incidencia de VHE en nuestro país. Resulta de particular interés que datos del Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE), indiquen que hasta un 12 % de las hepatitis reportadas en México no cuentan con diagnóstico etiológico, es decir, no se encuentra un virus a quien culpar del daño al hígado. Por lo tanto, el consumo de carne de cerdo en nuestro país, sumado al hecho de que los brotes del VHE aparecen frecuentemente en países con acceso limitado a servicios de abastecimiento de agua y saneamiento, condiciones prevalentes en numerosas regiones de México, apoyan la noción de que el VHE sea responsable de un importante número de casos de hepatitis sin una causa bien definida.

Comunicación entre células del sistema inmune para controlar la infección

Durante el proceso infeccioso desencadenado por virus, la intrincada comunicación entre células del sistema inmune orquesta una respuesta elaborada para controlar la infección.

Esta comunicación requiere de la participación de proteínas presentes sobre la superficie de las células (receptores), los cuales perciben señales del entorno. Las señales son interpretadas en el interior de las células para finalmente tomar decisiones respecto a la manera de enfrentar la infección. Existen diferentes tipos de células del sistema inmune relacionadas con el control de los procesos infecciosos desencadenados por virus. Por ejemplo, los linfocitos T CD4+ (glóbulo blanco cuya maduración final ocurre en el órgano llamado timo), liberan proteínas solubles llamadas citocinas y así atraen a otras subpoblaciones celulares hacia el tejido infectado. La aglomeración de células genera inflamación, como consecuencia de la activación de mecanismos de defensa, lo cual finalmente contribuye a la eliminación del virus.

La respuesta inmune es esencial también para el control del proceso inflamatorio una vez que el virus ha sido eliminado. Esta función es fundamental para apagar la maquinaria activada por la presencia del virus y requiere de la actividad de los linfocitos T reguladores, caracterizados por la presencia de CD4 y CD25 en su superficie, así como de la actividad de proteínas que controlan la expresión de los genes como el factor transcripcional FOXP3. Los linfocitos T reguladores “apaciguan” a los linfocitos T CD4+ al inhibir su propagación o proliferación. De lo contrario, una vez eliminado el agente infeccioso el proceso inflamatorio persistiría, lo que resultaría en el deterioro de la función normal del tejido infectado; por ejemplo, del hígado para el caso de las infecciones con VHA, VHB, VHC, VHD, o VHE. La función de los linfocitos T reguladores también requiere de receptores sobre la membrana de estas células; algunos de ellos, como los llamados receptores TIM1 y TIM3 han sido asociados con un aumento en la actividad de los linfocitos T reguladores y, por lo tanto, con un mejor control de la inflamación.

Investigación en la Unidad de Inmuno-Virología en Guadalajara

A partir de su creación en 2010, en la Unidad de Inmuno-Virología de la Universidad de Guadalajara (U. de G.) se estudian las células del sistema inmune relacionadas con daño al hígado debido a infección con virus. A partir del estudio de pacientes infectados con VHA, VHB, VHC o VHE (modelo ex vivo) y la reproducción de los procesos infecciosos en el laboratorio (modelo in vitro), hemos descrito la actividad, diversidad y abundancia de las diferentes poblaciones celulares del sistema inmune que participan en los procesos de comunicación y control de infecciones que afectan al hígado. Como resultado de estos estudios, hoy se conoce mejor la manera en que se controla la inflamación del hígado postinfección viral. De forma inédita, describimos la relación entre el aumento en la presencia de los receptores TIM1 y TIM3 en la superficie de los linfocitos T reguladores y la inducción de un perfil de citocinas de tipo antiinflamatorio durante la infección con el virus VHA. Mediante sistemas avanzados de multianálisis, estudiamos cuantitativamente la regulación de las proteínas denominadas factores transcripcionales que promueven la producción de citocinas esenciales en el control de la actividad de los linfocitos T CD4+ y linfocitos T reguladores en las infecciones con VHA, VHB y VHC.

Nuestro trabajo despertó gran interés cuando encontramos que la bilirrubina, subproducto de la degradación de la hemoglobina de los glóbulos rojos y responsable de la ictericia (coloración amarillenta de la piel y las mucosas) durante infecciones agudas que afectan al hígado, desempeña un papel central como inmunomodulador. Sabemos ahora, por ejemplo, que durante el desarrollo de la infección con VHA, la concentración de bilirrubina en plasma sanguíneo altera la producción de citocinas e inhibe la función de los linfocitos T CD4+. Además, la bilirrubina promueve la activación de los linfocitos T reguladores, lo que en consecuencia podría resultar en un efecto antiinflamatorio en beneficio del tejido infectado una vez que se ha resuelto la infección.

En el contexto de la infección con el VHE, nos hemos sorprendido por la elevada frecuencia de anticuerpos antiVHE en muestras de origen humano de diversas regiones del país y hemos descrito citocinas relevantes, que incluyen a la interleucina10 (IL10) y la interleucina17 (IL17) durante el proceso infeccioso agudo mediado por el VHE. Es posible que cada agente viral desarrolle una estrategia distinta para contender con el sistema inmune, pero es sólo cuestión de tiempo para que encontremos el eslabón que permita entender cómo VHE logra pasar desapercibido y mantenerse en poblaciones humanas sin ser visto. Estas y otras observaciones nos han llevado a iniciar estudios para caracterizar la variabilidad genética del VHE en México, su potencial zoonótico (transmisión de animales a humanos) y su relación con el desarrollo de daño hepático crónico.

El Servicio de Biología Molecular del Hospital Civil de Guadalajara “Fray Antonio Alcalde” se dedica, desde 1996, al estudio clínicomolecular de las enfermedades del hígado en México. Además de ser el primer Servicio de Medicina Genómica en un hospital y contar con la clínica de hepatitis virales, es el sitio que alberga nuestra Unidad. Contamos también con el apoyo del Centro Universitario de Ciencias de la Salud y del Centro Universitario de Ciencias Biológicas y Agropecuarias, ambos pertenecientes a la U. de G., donde otros exmiembros de la comunidad del IBtUNAM también contribuyen en el estudio de enfermedades infectocontagiosas.

Cada año se producen en el mundo alrededor de 20 millones de infecciones por el VHE y se estiman 56,600 de muertes al año relacionadas con este virus. Nuestro trabajo, además de aportar elementos para comprender la infección y diseñar mejores herramientas diagnósticas, es informar que el VHE es un enemigo oculto que nos acompaña desde hace tiempo, del que queda mucho por conocer y del cual vale la pena hablar.

Fuente: Revista Biotecnología en Movimiento